Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/47634
Title: Mecanismos farmacológicos da terapêutica da esclerose múltipla
Authors: Vidal, Maria Carolina Martins 
Orientador: Sousa, Lívia Maria Abreu Freire Diogo
Freitas, João André Sargento Araújo de
Keywords: Neurologia; Esclerose múltipla; Fisiopatologia; Imunomodulação
Issue Date: Feb-2012
Abstract: Introdução: A Esclerose Múltipla é uma doença inflamatória, desmielinizante do Sistema Nervoso Central e constitui a principal causa de incapacidade não traumática no adulto jovem. No campo da terapêutica medicamentosa verifica-se, atualmente um grande investimento na criação de novos fármacos, particularmente com mecanismos de ação cada vez mais selectivos, dirigidos a alvos específicos da patogénese desta doença. Para além do aperfeiçoamento da farmacodinâmica, assiste-se ainda ao advento dos primeiros fármacos orais. Objectivo: Este trabalho tem como objetivo a revisão sistemática da literatura científica disponível sobre os principais mecanismos farmacológicos da terapêutica da Esclerose Múltipla. Desenvolvimento: Os principais fármacos utilizados no tratamento da Esclerose Múltipla podem ser classificados, grosso modo, em: imunomoduladores, imunossupressores, modificadores da migração através da Barreira Hemato-Encefálica e neuroprotetores. A modificação do Sistema Imunitário inclui a alteração do padrão de secreção de citocinas, estimulando a produção de citocinas anti-inflamatórias e inibindo a secreção de citocinas próinflamatórias como acontece durante o tratamento com os Interferões-β, Acetato de Glatirâmero, BG-12 ou Laquinimod. A imunomodulação pode incluir também, o sequestro de linfócitos nos órgãos linfoides pelo Fingolimod. Anticorpos monoclonais como o Alemtuzumab, Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab e Daclizumab causam uma supressão do Sistema Imune, reduzindo a proliferação de linfócitos B e/ou T, através do bloqueio de glicoproteínas específicas na superfície destas células. Alguns fármacos (e.g. Natalizumab) apresentam como principal mecanismo de ação a inibição da migração trans-endotelial de linfócitos auto-reativos através da Barreira Hemato- Encefálica. Esta inibição é devida ao bloqueio de moléculas de adesão indispensáveis ao processo de migração. A neuroproteção, ainda que residual, pode ser promovida pela inibição da neurotoxicidade mediada por proteases citotóxicas produzidas pelos linfócitos T CD8+; pela otimização da remielinização através da diferenciação do precursor dos oligodendrócitos estimulada pelo Fingolimod, Interferões-β, BG-12 e ainda através da produção de factores neurotrópicos Conclusão: O futuro do tratamento da Esclerose Múltipla parece promissor, no entanto progressivamente mais complexo. Atualmente com o aparecimento de anticorpos monoclonais e de fármacos como o Fingolimod atinge-se uma eficácia sem precedentes, todavia com efeitos secundários potencialmente graves, principalmente no que concerne à utilização de anticorpos monoclonais. Esta condição cria novos desafios ao neurologista e ao doente. Em contrapartida, o desenvolvimento de fármacos de administração oral, permitem um regime posológico bastante mais cómodo, aumentando a compliance terapêutica, facilitando o tratamento da Esclerose Múltipla.
Introduction: Multiple Sclerosis is an inflammatory demyelinating disease affecting the central nervous system. It is also the leading cause of nontraumatic disability in young adults. There is currently a major investment in developing new drugs, concerning its treatment, with focus on those expressing a highly selective mechanism of action such as targeting specific agents on the disease’s pathogenesis. Besides the improved pharmacodynamics, we also witness the arrival of the first oral agents. Objective: The aim of this study is to present a systematic review on the available scientific literature concerning the main pharmacological mechanisms of drugs used in Multiple Sclerosis treatment. Development: The main drugs used to treat Multiple Sclerosis can be classified in immunomodulators, immunosuppressants, blood-brain barrier migration modifiers and neuroprotective agents. Immunomodulators can act by altering cytokine secretion pattern and/or through sequestration of lymphocytes in lymphoid organs. Fingolimod is the prototype of drugs presenting this last mechanism of action. The stimulation of anti-inflammatory cytokines production together with the inhibition proinflammatory cytokines secretion is on the basis of the first mechanism of action. β-interferons, Glatiramer Acetate, BG-12 and Laquinimod are some examples of drugs included in this group. Monoclonal antibodies, such as Alemtuzumab, Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab and Daclizumab cause immune system suppression. They reduce the proliferation of B and / or T lymphocytes, by blocking specific glycoproteins on the surface of these cells. Other drugs (e.g. Natalizumab) inhibit trans-endothelial migration of autoreactive lymphocytes through the blood-brain barrier by blocking adhesion molecules essential for this process. Neuroprotection, although residual, must be taken in consideration when regarding neurodegenerative diseases treatment. The inhibition of neurotoxicity induced by T CD8+ cytotoxic proteases, the optimization of the remyelinisation through oligodendrocytes differention and the production of neurotrophic factors are the main mechanisms by which neuprotectors act. Fingolimod, β-interferons, BG-12 can also be included in this class of pharmaceutical agents. Conclusion: The future of Multiple Sclerosis treatment looks promising, but progressively more complex. With the advent of monoclonal antibodies and drugs such as Fingolimod we have achieved unprecedented effectiveness. However, this comes with potentially serious side effects, especially regarding to the use of monoclonal antibodies. This condition brings up new challenges to the neurologist and the patient. In contrast, the development of drugs for oral administration, allow a much more convenient dosing regimen, increasing therapeutic compliance, favouring the treatment of Multiple Sclerosis.
Description: Trabalho final de mestrado integrado em Medicina área científica de Neurologia, apresentado à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/47634
Rights: openAccess
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