ALK e Cancro do Pulmão: o futuro é hoje?

Abstract

O cancro do pulmão ocupa um lugar de destaque no que diz respeito ao número de mortes por patologia tumoral. É responsável pela maior taxa de mortalidade a nível mundial, pelo que o seu tratamento constitui um claro desafio para a medicina moderna. Na última década, testemunhámos uma mudança significativa na abordagem terapêutica dos doentes com cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC), principalmente devido à identificação de alterações oncogénicas-chave que abriram portas à utilização de terapêuticas direcionadas com resultados entusiasmantes. O presente artigo de revisão focou a modificação recente das linhas orientadoras do tratamento de um subgrupo específico de doentes com cancro do pulmão, doentes com CPNPC ALK positivos, no contexto da oncologia moderna, e foi conseguido através de uma revisão da literatura referente ao surgimento, aplicabilidade e desenvolvimento destas novas terapêuticas. Este paradigma foi estabelecido pela primeira vez com a descoberta de mutações no recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), associadas a elevada sensibilidade ao inibidor da tirosina-cinase (TKI) Gefitinib. Posteriormente, o ALK, um gene que codifica uma proteína tirosina cinase recetora identificada primariamente em linfomas anaplásicos, foi também ligado à atividade tumoral nos CPNPC em 2007, através da descoberta de rearranjos surpreendentemente responsivos a um inibidor da ALK-cinase, o Crizotinib. A sua extraordinária atividade e franco benefício clínico, nos doentes selecionados com os rearranjos (ALK positivos), levaram à sua aprovação acelerada pela FDA (Food and Drug Administration) em 2013. Contudo, e apesar deste novo fármaco constituir uma primeira linha em doentes devidamente selecionados, conduzir a um aumento da sobrevida, da qualidade de vida e induzir remissões, parece ainda não assegurar a cura, visto que, durante o tratamento, os doentes desenvolvem resistências. Este obstáculo tem motivado novas linhas de investigação com o aparecimento de inibidores de segunda geração e redirecionamento de abordagens, fazendo crer que é efetivamente possível melhorar o prognóstico destes doentes, num futuro próximo. Lung neoplasms are the number one cause of cancer related deaths. They are responsible for the highest mortality rate worldwide and constitute an imminent challenge to modern medicine. Over the last decade, we witnessed a significant change in therapies concerning patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), mainly due to the identification of key oncogenic markers that widened the use of targeted therapies with encouraging results. This review focused on the recent changes in the guidelines concerning the treatment of a specific subgroup of patients with lung cancer, positive for NSCLC ALK, and was achieved through a review of the literature concerning the appearance, applicability and development of these new therapies. This paradigm was first established with the discovery of mutations in the epidermal growth fator receptor (EGFR) that were highly sensitive to the tyrosine kinase inhibitor (TKI) Gefitinib. Subsequently, ALK, a gene encoding a tyrosine kinase receptor identified primarily in anaplastic lymphomas, was linked to tumor activity in NSCLC in 2007, through the discovery of rearrangements that are surprisingly responsive to an ALK kinase inhibitor, Crizotinib. Furthermore, its extraordinary activity and clear clinical benefit in selected patients (ALK positive), led to its accelerated approval by the FDA (Food and Drug Administration) in 2013. However, despite being the first-line of treatment in selected patients, leading to increased survival rates, quality of life and even inducing remissions, it does not seem to be a definitive cure, since patients are likely to develop resistances during treatment. This setback motivated not only new researches, leading to the arrival of second generation inhibitors but also changes in the approach of these patients. These developments made us believe that it is indeed possible to improve the prognosis of these patients in a nearby future.