Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/35171
Title: Biologia da remodelação óssea
Authors: Pereira, Victor José Costa dos Santos 
Orientador: Figueiredo, Maria Helena Lopes
Issue Date: Jul-2010
Abstract: A remodelação óssea consiste num mecanismo de substituição, ou reconstrução, de áreas de tecido ósseo de modo a preservar a sua integridade, optimizar a sua função e prevenir a sua degradação. O objectivo da remodelação parece incluir, duas perspectivas diferentes: Uma perspectiva mecânica dirigida para a reparação e adaptação da estrutura óssea ao meio e uma perspectiva metabólica, relacionada com a homeostasia do cálcio plasmático. A aplicação de estímulos mecânicos tem uma profunda influência no metabolismo ósseo, podendo desencadear processos de modelação ou de remodelação. Esta permanente adaptação óssea representa uma constante resposta e interligação deste tecido ao meio, de forma a optimizar o seu desempenho funcional, visando sempre uma maior eficácia sob condições de carga. Os mecanismos de modelação acompanham geralmente os processos de crescimento e de hipertrofia do sistema músculo-esquelético, modificando estrategicamente o tamanho e a forma das estruturas ósseas. A modelação óssea consiste na formação de tecido ósseo (onde é necessário) sem que tenha ocorrido qualquer reabsorção prévia. Por sua vez, a remodelação implica, a reconstrução de uma área óssea compreendendo sempre um processo de reabsorção antes de qualquer etapa de formação. Pode afirmar-se, pois, que a modelação (construção) está mais relacionada com a prevenção dos danos, enquanto a remodelação (reconstrução) está mais ligada com a sua reparação. A modelação e remodelação óssea minimizam o stress alterando a estrutura óssea para evitar a ocorrência de situações de fracturas (falências) ósseas. De referir, ainda, que a modelação e remodelação óssea permitem o reforço da resistência do osso às cargas mecânicas, sem prejuízo da sua mobilidade (o que é conseguido sem que ocorra aumento da massa óssea). A principal vantagem conferida pela remodelação óssea em termos de evolução parece ser, a manutenção de um esqueleto substancialmente mais leve. Porém, este facto implica também que os estímulos mecânicos, mesmo os fisiológicos, provoquem deformações que acabam por ser relativamente elevadas necessitando de uma permanente remodelação. Deste modo os danos por fadiga estão sempre presentes, constituindo mesmo uma condição “necessária” à fisiologia óssea (sobrevivência e funcionalidade dos osteócitos) e aos processos de remodelação. A utilização de agentes que bloqueiem ou previnam este processo não será o procedimento mais adequado, pois ao impedir a remoção dos danos, pode acarretar efeitos nefastos. O processo alveolar e sobretudo o osso alveolar apresenta notáveis capacidades de formação e remodelação (sendo a área óssea com maior ritmo dinâmico de todo o esqueleto). Os pequenos movimentos que experimentam continuamente os dentes são as principais causas (factores locais) de remodelação do osso alveolar. Também os procedimentos e tratamentos ortodônticos geram pressões que se repercutem no tecido ósseo. Com efeito, a Ortodontia aproveita toda esta plasticidade que lhe oferece o osso alveolar para, em conjunto com o ligamento periodontal, movimentar o dente sem alterar as suas relações. O tecido ósseo é, sob um ponto de vista celular, um tecido bastante económico, sendo constituído, apenas, por duas linhas celulares. As populações de células que constituem o tecido ósseo assumem diversas formas e designações, com base na sua diferente morfologia, actividade e localização em relação à matriz calcificada. Estas células podem ser agrupadas em duas séries diferentes: células da linha osteoblástica, responsáveis pelo processo de formação da matriz óssea e células da linha osteoclástica, relacionadas com a sua reabsorção. As células osteoprogenitoras derivam de células mesenquimatosas pluripotenciais presentes no periósteo e no estroma da medula óssea, originando 4 subpopulações principais: os pré-osteoblastos, os osteoblastos maduros, as células de revestimento ósseo e os osteócitos, sendo todas elas consideradas como diferentes estádios funcionais do mesmo tipo de célula. Os osteoblastos são responsáveis não só pela formação da matriz óssea mas também pela sua mineralização. Estas células regulam também os processos de reabsorção, funcionando como receptores e transmissores de sinais para a remodelação óssea. Os osteócitos, devido à sua localização, ao seu elevado número e complexa organização tridimensional, estão numa situação privilegiada para captarem as alterações da matriz óssea e os estímulos mecânicos que sobre ela actuem. Estas informações são depois transmitidas às células de revestimento e aos osteoblastos para que estas possam activar os processos de remodelação, sempre que estes sejam necessários. Assim, os osteócitos parecem estar na base do desencadear de toda a cascata de remodelação óssea, constituindo os principais mecanosensores e transdutores do tecido ósseo e ocupando uma posição central na manutenção da matriz óssea, bem como em todo o metabolismo ósseo. O mecanismo pelo qual as forças mecânicas conseguem regular processos celulares é designado de uma forma global por mecanotransdução. Assim sendo, a mecanotransdução pode ser entendida como a conversão de um sinal de natureza mecânica (força) numa resposta celular de natureza bioquímica. Por outras palavras, pode considerar-se o mecanismo de transdução como um processo pelo qual certas células (células receptoras) detectam ou “sentem” sinais mecânicos (forças ou tensões aplicadas) gerando uma resposta celular (de natureza bioquímica) dirigida às células alvo (células efectoras). Estas últimas células vão, por sua vez, activar ou modular os processos de remodelação. Os osteócitos constituem nestas circunstâncias as células receptoras ou mecanosensoras, sendo as células de revestimento ósseo, os osteoblastos e os osteoclastos, as células efectoras. Na série osteoclástica podemos incluir os monócitos circulantes, os monócitos presentes na medula óssea, os pré-osteoclastos e os osteoclastos. Os osteoclastos são membros da linha celular dos monócitos-macrófagos, podendo a sua diferenciação resultar de precursores mielóides mas também de células macrofágicas já bem diferenciadas. O processo de diferenciação das células da linha osteoclástica está muito controlado pelas células da linha osteoblástica, através de um eixo de regulação comum, vulgarmente conhecido por RANKL/RANK/OPG. Com efeito, o equilíbrio entre formação e reabsorção óssea está na dependência das flutuações locais do rácio RANKL/OPG. A remodelação óssea representa, como já foi referido, a mais notável resposta do tecido ósseo, tendo atrás de si uma complexa maquinaria celular que por sua vez está sujeita à acção de numerosos factores de regulação. De sublinhar ainda que o mecanismo de remodelação é um processo altamente localizado. Este fenómeno pressupõe uma completa coordenação e integração de actividades celulares controladas pela interacção de estímulos mecânicos, moléculas circulantes de natureza hormonal (com particular ênfase para a PTH) e factores de crescimento produzidos localmente. Parecem ser no entanto as moléculas produzidas ou libertadas localmente, no micro ambiente ósseo, que constituem os principais agentes moduladores do ciclo celular da remodelação, verificando-se o estabelecimento de vias de comunicação entre as diversas células ósseas que, como veremos, não são de sentido único. Neste processo concorrem/participam também outras populações celulares pertencentes ao sistema imune, sistema vascular, sistema hematopoiético que não terão, certamente, menos importância. O ciclo celular da remodelação compreende uma série ordenada de eventos que vão converter uma superfície em repouso numa zona em remodelação seguindo uma sequência imutável de activação (A) - reabsorção (R) - formação (F). As equipas celulares responsáveis por estas múltiplas actividades incluem não só células específicas do tecido ósseo como células do sistema imunitário, osteoMacs e células endoteliais. Nesta perspectiva, um mecanismo de tipo inflamatório parece estar na base de todo o processo de remodelação, podendo mesmo considerar-se o próprio processo de remodelação (ele próprio) como sendo uma resposta inflamatória localizada nas áreas de tecido ósseo estrutural ou funcionalmente danificado. Estas áreas podem ser reconhecidas como non-self e o processo de reabsorção óssea ser entendido como uma forma altamente especializada e controlada de auto imunidade. Da comunicação e integração das células do sistema imunitário e do sistema osteoarticular, compartilhando uma base comum, surgiu uma área emergente, de contornos mal definidos, mas de estreita articulação e sincronismo, denominada osteoimunologia. A osteoimunologia assenta num eixo de regulação comum vulgarmente conhecido por RANKL/RANK/OPG, que constitui uma ponte molecular responsável pelo crosstalk e íntima relação entre o sistema imune e o metabolismo ósseo. Em situações patológicas o processo de remodelação óssea sofre quase sempre um desvio para privilegiar a osteoclastogénese, conduzindo a um reforço da reabsorção óssea, relativamente à formação. As células de natureza imunológica têm origem em células tronco presentes na medula óssea, sendo facilmente compreensível a proximidade e a estreita relação entre células ósseas e células imunitárias. A activação do sistema imunológico (doenças inflamatórias e auto-imunes) é frequentemente acompanhada por uma perda de massa óssea como resultado de uma estimulação da actividade osteoclástica. Em casos patológicos como a artrite reumatóide observa-se uma forte participação de linfócitos T no processo de formação dos osteoclastos, traduzindo uma contribuição determinante destas células (estimulando a produção de RANKL) para a perda da massa óssea e consequente deformação articular. Pode actualmente considerar-se a artrite reumatóide como uma RANKL disease. Uma situação bastante semelhante parece verificar-se também para a doença periodontal. O tecido ósseo constitui um destino frequente para a instalação e formação de lesões neoplásicas secundárias. Ainda que à primeira vista a natureza mineralizada do tecido ósseo possa parecer uma barreira ao desenvolvimento de grandes formações tumorais, esta circunstância é, no entanto, facilmente contornada e ultrapassada pelas células cancerosas. O “diálogo” entre as células cancerosas (seed) e o micro ambiente existente nos órgãos alvo (soil) irá orientar o destino das células metastáticas e a possível existência de condições para a sua proliferação e sobrevivência. Pode afirmar-se, pois, que o tecido ósseo constitui, um terreno fértil para os processos de metastização tendo em conta que: a) é formado por áreas metabolicamente muito activas e altamente vascularizadas; b) possui um sistema vascular que permite uma fácil entrada e saída das células; c) os normais processos de remodelação óssea (necessários a uma constante adaptação deste tecido ao meio ambiente) fornecem moléculas quimiotácticas e factores de crescimento para o meio ambiente que, por um lado atraem as células cancerosas e por outro suportam o seu crescimento. Com efeito, a matriz óssea constitui um rico “armazém” de factores de crescimento que são libertados durante o turnover ósseo. Deste modo, as células cancerosas aí residentes encontram um cocktail de citoquinas e factores favoráveis ao seu desenvolvimento; d) finalmente, as células cancerosas podem modular a actividade dos osteoblastos e osteoclastos a seu favor, desenvolvendo em paralelo uma rede vascular de suporte. Como conclusão, pode afirmar-se que o tecido ósseo constitui um notável material de construção, de natureza biológica, com a singular capacidade de edificar estruturas muito resistentes que se remodelam e reparam a si próprias. O desequilíbrio dos processos de reabsorção óssea parecem assentar sempre numa alteração do eixo RANKL/RANK/OPG. The dynamic nature of the skeleton is achieved by a process called «remodeling», which involves the co-ordinated actions of osteoclasts, osteoblasts, and osteocytes within the bone matrix and osteoblast-derived linning cells that cover the surface of the bone. The co-ordinated actions of these cells are described as the «Basic Multicellular Unit». A bone remodeling compartment (BRC) is created beneath the flattened osteoblast linning cells at a location near the damage, so that recruitment os precursor cells designed to become osteoclasts and osteoblasts occurs near the damage to be repaired. Remodeling starts with signals that initiate osteoclast formation, followed by osteoclast-mediated bone resorption, a reversal period, and then a long period of bone matrix formation mediated by osteoblasts, followed by mineralization of the matrix. Bone remodeling is tightly regulated by central, systemic and local factors. The relative concentration of RANKL and OPG in bone is a major determinant to balance bone formation and resorption. The bone and immune systems share an abundance of molecules and regulatory mechanisms. The interaction between immune and skeletal systems has long been acknowledged, but research into rheumatoid arthritis has highlighted the importance of the dynamic interplay between the two systems. Osteoimmunology analyses the interactions between bone and immune cells. In bone destruction associated with RA, IL-17-producing helper T cells (Th 17) play a major role by inducing RANKL, and therefore RA can be considered as a RANKL disease. The same applies to other inflammatory and auto-immune disorders, as well as to cancer. The skeleton is a common target for many cancer metastases. Several molecular mechanisms bring about cancer calls to metastize to bone, and osteotropic cancer cells are believed to acquire a bone cell pseudo-phenotype by osteomimicry, which improve homing, adhesion, proliferation and survival in the bone microenvironment. Several microenvironmental factors improve the ability of cancer cells to develop at skeletal sites, and a reciprocal deleterious stimulation generates a vicious cycle between the tumor cells and the cells residing in the bone environment. In some patients, bone metastases develop many years after surgical removal of the primary tumor, suggesting that the osteotropic malignant cells may have a long period of quiescence before developing a secondary lesion. The osteoblast niche, known to maintain the hematopoietic stem cell population in a quiescent status, is likely to be involved in the development of bone metastases. Bone tissue is considered a fertile ground for metastization since: a) it is formed by metabolic active and highly vascularized areas; b) it has a vascular system that enables an easy way-in and way-out for cells; c) normal bone remodeling processes (necessary for a constant adaptation of the tissue to the environment) supply chemotactic molecules and growth factors to the background which, on one side, attract cancer cells and, on the other side, guarantee their growth. In effect, the bone matrix is like a rich “storehouse” of growth factors that are released during the bone turnover. As such, residing cancer cells find a cytokine and factors cocktail favorable to their development; d) finally, cancer cells can modulate the activity of osteoblasts and osteoclasts in their favor, developing in parallel a supporting vascular network. In conclusion, it can be stated that bone tissue is a remarkable biological building material with a singular ability to assemble very resistant structures that can be self remodeled and repaired.
Description: Trabalho final do 5º ano com vista à atribuição do grau de mestre (área científica de histologia) no âmbito do ciclo de estudos de Mestrado Integrado em Medicina Dentária apresentado à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.
URI: http://hdl.handle.net/10316/35171
Rights: openAccess
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