Modulation of adenosine in the persistence of Candida albicans inside macrophages

Abstract

With the development in today's society, the emergence of new, more drastic methods for treating diseases such as cancer, that weaken the immune system, leaving it more susceptible to opportunistic infections. C. albicans is a good example of a microorganism which takes advantage of the compromised immune system. As a commensal it is harmless and can be found in the microbiota of almost every human. However, changes in the host organism stimulate the passage of the fungus to opportunistic pathogen. Many factors influence the survival of this organism even in unfavorable environments for the same. Escape mechanisms of the host immune system is one of C. albicans strategies to avoid elimination. The modulation of the inflammatory response in the host appears as one of the possible ways that C. albicans survive within macrophages. Adenosine plays an important role in inflammation. It binds to the receptors at the cell membrane, such as the A2A receptor (A2AR) promoting the development of antiinflammatory responses, important for tissue protection when a deleterious inflammatory process occurs. Before, the research group described that in response to yeast infection A2AR at the cell membrane moves to the phagosomal membrane, inside the cell. According to this, the main objective of this study was to determine to what extent dipyridamole, an inhibitor of nucleoside transporters, influences the development of infection in the presence of adenosine, with the goal of emphasizing the presence of A2AR inside the cell. The most important conclusion to be drawn from this work is the reduction of C. albicans viability within macrophages in the presence of adenosine and dipyridamole. In this same condition, a decreased viability of macrophages indicates that the macrophage is more activated and efficient in the clearance of yeasts. Moreover, the profile of expression of the genes coding for IL-1β and TNF-α production in the presence of adenosine and dipyridamole also enhance the results obtained previously. This work can thus help the understanding of how C. albicans persists silently inside macrophages and to create new avenues of studying other strategies to effectively eliminate infections by this fungus.

Com o desenvolvimento na sociedade atual, o aparecimento de novas metodologias mais drásticas para o tratamento de doenças, como o cancro, debilita o sistema imunitário, deixando-o mais suscetível a infeções oportunistas. C. albicans é um bom exemplo de um microrganismo que se aproveita do sistema imunitário comprometido. Como comensal é inofensivo, estando presente na microbiota de quase todos os humanos. No entanto, alterações no organismo do hospedeiro estimulam a passagem deste fungo a agente patogénico oportunista. Muitos fatores influenciam a sobrevivência deste microrganismo mesmo em ambientes desfavoráveis. Mecanismos de fuga ao sistema imunitário do hospedeiro é uma das estratégias de C. albicans para fugir à eliminação. A modulação da resposta inflamatória no hospedeiro surge como uma das possíveis vias pelas quais C. albicans sobrevive no interior de macrófagos. A adenosina desempenha um importante papel na inflamação. A sua ligação a recetores da membrana citoplasmática, como os recetores A2A (A2AR) promove o desenvolvimento da resposta anti-inflamatória, importante para a proteção de tecidos quando ocorre uma resposta inflamatória exacerbada. Antes, o grupo de investigação descreveu que no decurso de uma infeção por C. albicans os recetores A2AR encontram-se na membrana do fagossoma que encerra células de levedura. O principal objetivo deste trabalho foi verificar em que medida o dipiridamole, um inibidor dos transportadores de nucleósidos, influencia o desenvolvimento da infeção na presença de adenosina, com a finalidade de enfatizar a importância da localização intracelular dos A2AR. A conclusão mais importante deste trabalho é a diminuição do número de C. albicans no interior dos macrófagos na presença de adenosina e de dipiridamole. Por outro lado, ocorre uma diminuição da viabilidade dos macrófagos nas mesmas condições o que pode constituir um indício de que os macrófagos estão mais ativados e são mais eficientes na eliminação. Por outro lado, o perfil de expressão dos genes que codificam para IL-1β e TNF-α, na presença de adenosina e dipiridamole reforça os resultados previamente obtidos. Este trabalho poderá assim ajudar à compreensão deste mecanismo de proteção da C. albicans e futuramente ajudar à criação de novas vias estratégias para a eliminação eficaz deste fungo.