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Title: Phenotypical description of a subset of individuals with pten germline mutations, autism spectrum disorder and macrocephaly
Authors: Manuel, Ana Rute Carvalho Matos 
Orientador: Duque, Frederico
Oliveira, Guiomar
Keywords: PTEN mutação; PTEN fosfatase; Macrocefalia; Perturbação do Espetro de Autismo; Correlação genótipo-fenótipo; Mutação missense; Duplicação genómica de segmento
Issue Date: Feb-2016
Abstract: Introdução. A Perturbação do Espetro do Autismo (PEA) é uma doença desafiante do neurodesenvolvimento, com uma profunda origem multifatorial e uma hereditariedade complexa. Estudar genes de suscetibilidade provada e trabalhar em endofenótipos clínicos é necessário para estabelecer correlações genótipo-fenótipo mais válidas. O PTEN é um gene supressor tumoral localizado no cromossoma 10q23.3. A inativação do PTEN resulta na sobrerregulação da via sinalizadora PI3K/AKT, que afeta múltiplos processos celulares. Além disso, o PTEN tem um papel essencial no desenvolvimento cerebral e, consequentemente, no comportamento social normal, onde uma regulação estreita da via PI3K/AKT/mTOR tem grande importância. Muitos estudos têm dado ênfase à ligação entre mutações no PTEN e crianças com PEA, défice intelectual ou atraso do desenvolvimento. Por essa razão, testar a existência de mutação no PTEN é importante em casos de PEA com macrocefalia. No presente estudo temos por objetivo relatar um subconjunto de três indivíduos com uma mutação no PTEN e ambas PEA e macrocefalia. Doentes e Métodos. Reportamos uma amostra constituída por três doentes caucasianos com PEA e macrocefalia que varia entre +3DP e +4DP. A PEA foi diagnosticada com base numa pontuação positiva para ambos ADI-R e ADOS, e preenchimento dos critérios do DSM-5. Além disso, realizou-se uma extensa avaliação clínica, incluindo um exame neurológico e uma avaliação funcional utilizando a Escala de Desenvolvimento Mental de Griffiths e a Escala do Comportamento Adaptativo de Vineland. Além da pesquisa de mutação no PTEN, foram realizados testes laboratoriais para excluir causas médicas. Resultados. Os nossos resultados demonstram uma significativa heterogeneidade fenotípica. Encontrámos três mutações no PTEN: uma variante missense c.737C>T (p.Pro246Leu) heterozigótica no exão 7, uma duplicação de novo no exão 6 c.493-?_634+?(2) e uma mutação missense c.359C>A (p.Ala120Glu) heterozigótica no exão 5. Os resultados da ressonância magnética mostraram várias anormalidades. Discussão. Encontrámos uma duplicação de novo no exão 6, que segundo o nosso conhecimento nunca foi descrita em doentes com PEA ou PHTS. A evidência clínica aponta fortemente para a patogenicidade desta variante. Os nossos resultados reforçam a complexidade multifatorial da PEA e a necessidade de identificar marcadores biológicos e endofenótipos específicos. A ressonância magnética também pode ser um instrumento importante na investigação destes doentes. Um regime multidisciplinar de vigilância do risco de cancro estendido à vida adulta tem grande importância em todos os casos de mutação no PTEN. Investigação adicional nos doentes com PEA com mutação conhecida no PTEN é necessária para perceber o potencial da terapêutica alvo nestas síndromes neurocomportamentais. Conclusão. Este relato de caso é concordante com investigação contemporânea da etiologia das síndromes do neurodesenvolvimento e acrescenta uma mutação de novo com valor clínico, ainda não descrita.Introduction. Autism Spectrum Disorder is a challenging neurodevelopmental disorder, with a profound multifactorial origin and a complex inheritance. Studying proven susceptibility genes and working on clinical endophenotypes are needed to define more valid genotype-phenotype correlations. PTEN is a tumour suppressor gene located on chromosome 10q23.3. Inactivation of PTEN results in upregulation of the PI3K/AKT signalling pathway, which affects multiple cellular processes. Besides, PTEN has an essential role in brain development, and thus in normal social behaviour, where tight control of the PI3K/AKT/mTOR pathway is of great importance. Multiple studies have emphasized a linkage between PTEN mutations and children presenting macrocephaly together with ASD, intellectual disability or neurodevelopmental delay. For that reason, PTEN mutation testing is a major consideration in cases of ASD and/or neurodevelopmental delay with macrocephaly. In the present study we aim to report a subset of three individuals with a PTEN germline mutation and both ASD and macrocephaly. Patients and Methods. We report a sample of three caucasian patients, with ASD and macrocephaly ranging from +3SD to +4SD. ASD was diagnosed based on a positive score for both ADI-R and ADOS, and fulfilment of DSM-5 criteria. Furthermore, all underwent an extensive clinical evaluation, including an intellectual and functional evaluations with Griffiths Mental Development Scale and Vineland Adaptive Behaviour Scale. Besides PTEN molecular analysis, laboratory tests to rule out medical causes were performed. Results. Our findings revealed significant phenotypical heterogeneity. Three PTEN mutations were found: a missense variant c.737C>T (p.Pro246Leu) heterozygous in exon 7, a de novo duplication in exon 6 c.493-?_634+?(2), and a missense mutation c.359C>A (p.Ala120Glu) heterozygous in exon 5. MRI showed several abnormalities. Discussion. We encountered a de novo duplication in exon 6, which to our knowledge has never been described in ASD or PHTS patients. Clinical evidence strongly points to the pathogenicity of this variant. Our results reinforce the multifactorial complexity of ASD, and the necessity to identify biological markers and specific endophenotypes. MRI can also be a helpful instrument in the investigation of these patients. A multidisciplinary cancer surveillance regimen extended to adulthood is of great importance in all cases of PTEN mutation. Additional research in ASD patients with known PTEN mutation aetiology is necessary to disclose the full potential of target therapeutics in this neurobehavioural syndrome. Conclusion. This case report is concordant with contemporaneous investigation on the aetiology of neurodevelopmental disorders and adds a de novo mutation with clinical value, not yet described.
Description: Trabalho de revisão do 6º ano médico com vista à atribuição do grau de mestre (área científica de pediatria) no âmbito do ciclo de estudos de Mestrado Integrado em Medicina.
URI: http://hdl.handle.net/10316/33355
Rights: openAccess
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