O papel da piridoxamina na reversão da lesão renal induzida por metilglioxal

Abstract

A insuficiência renal crónica é uma fonte significativa de morbilidade e mortalidade, sendo a Diabetes mellitus a sua principal causa. Os produtos finais de glicação avançada (AGEs) têm um papel importante tanto na nefropatia diabética como noutras doenças renais e o Metilglioxal (MG), um intermediário reactivo da formação de AGEs, encontra-se aumentado nos indivíduos diabéticos. A Piridoxamina (PM) é um derivado da vitamina B6 que, in vitro, é um inibidor da formação de AGEs pós-Amadori. Objectivo: Avaliar a capacidade da PM reverter ou atrasar a lesão renal induzida por MG. Métodos: Foram estudados três grupos de animais (ratos Wistar) – um grupo controlo e dois grupos a que foi administrado MG (65 mg/kg/dia per os) durante 8 semanas, tendo um destes recebido, posteriormente, PM (1g/L) durante 4 semanas. A análise de vários parâmetros (glicação, fibrose, apoptose e angiogénese) no tecido renal foi realizada por Western Blot. Procedeu-se também à avaliação do stress oxidativo local (sonda para anião superóxido) e da estrutura renal (técnica do Ácido Periódico de Schiff). Resultados: O MG aumentou os níveis de AGEs (CML) e a expressão dos seus receptores a nível renal, e a administração de PM reduziu os níveis de CML. O MG induziu aumento da forma clivada do TGF-β e diminuição da razão Bcl-2/Bax, alterações restauradas com a terapêutica com PM. Não houve alteração da forma precursora do TGF-β e dos marcadores de angiogénese. Observou-se um aumento de stress oxidativo com a administração de MG, parcialmente revertido pela PM. As lesões histológicas induzidas pelo MG foram semelhantes às encontradas na nefropatia diabética, havendo reversão parcial destas com a PM. Conclusão: O MG tem um papel relevante na indução de lesão renal e a PM, por reverter em parte estas lesões, pode afigurar-se como um agente terapêutico direccionado para as patologias renais em que os AGEs têm um papel significativo.Chronic Kidney Disease is an important source of morbility and mortality, and Diabetes is its major cause. Advanced glycation end-products (AGEs) are important in diabetic nephropathy and other kidney diseases and methylglyoxal (MG), a reactive intermediate of AGEs production, is increased in diabetic patients. Pyridoxamine (PM) is a B6 vitamin derivative that is an inhibitor of post-Amadori AGEs in vitro. Purpose: Assess PM ability to reverse or delay kidney lesions induced by MG. Experimental approach: We studied three groups of animals (Wistar rats) – one control group and two groups treated with MG (65 mg/kg/day per os) for 8 weeks. One of these groups was also treated with PM (1g/L) for 4 weeks. The assessment of several kidney tissue parameters (glycation, fibrosis, apoptosis and angiogenesis) was made by Western Blot. Local oxidative stress was assessed by a superoxide anion probe and renal structure by Periodic Acid-Schiff stain method. Key results: MG increased AGEs (CML) levels and their receptors’ expression in the kidney and the administration of PM reduced CML levels. MG induced an increase in the cleaved form of TGF-β and a decrease of the Bcl-2/Bax ratio, which were restored by PM treatment. No significant changes were noticed in the precursor form of TGF-β or angiogenesis markers. An increase of oxidative stress was noticed with MG administration, partially reverted with PM. Histologic lesions induced by MG were similar to those found in diabetic nephropathy, and were also partly reversed with PM. Conclusions: MG has an important role in kidney lesion induction and PM, reverting partly these lesions, can be considered as a therapeutic agent directed to AGE related kidney diseases.