Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/31993
Title: Influência do genótipo vs. fenótipo da enzima paraoxonase I (PONI) no risco de doença coronária isquémica
Authors: Sá, José Luis Lemos de 
Orientador: Reis, Flávio
Teixeira, Frederico
Keywords: Doença coronária; Fenótipo; Genótipo
Issue Date: 2009
Abstract: A paraoxonase 1 (PON1) é uma enzima associada às liporoteínas HDL (lipoproteínas de alta densidade), que protege as LDL (lipoproteínas de baixa densidade) da oxidação, reverte os efeitos biológicos das LDL oxidadas, e preserva a função das HDL ao inibir a sua oxidação, possuindo assim propriedades antiateroscleróticas. A sua acção protectora resulta da capacidade de hidrólise de fosfolípidos oxidados biologicamente activos e de hidroperóxidos colesteril-éster das lipoproteínas LDL e HDL. Vários estudos, transgénicos, clínicos e epidemiológicos, confirmam a actividade antiaterogénica da PON1. O gene que codifica a proteína PON1 apresenta variações polimórficas, tanto na região codificadora, como na região reguladora. Desenvolveram-se uma série de estudos genéticos para examinar a importância do genótipo na determinação do risco de doença coronária. Duas meta-análises sustentam que os riscos-relativos por-alelo para os polimorfismos principais (Q192R, L55M e C-108T) são pouco significativos, e vários estudos apresentam resultados contraditórios entre si. Em muito menor número, foram realizados estudos que avaliaram a actividade e/ou concentração da PON1. Esses estudos concluíram que a actividade e/ou concentração da PON1 eram mais determinantes do risco cardiovascular do que o genótipo por si só. Através da quantificação das actividades de paraoxonase vs. diazoxonase, é possível resolver o genótipo da PON1 para o polimorfismo Q192R, que pode contudo ser confirmado por PCR. Considera-se que este método enzimático com dois substratos organofosforados da PON1 determina o status funcional da PON1 – genótipo para polimorfismo Q192R e actividade e/ou concentração da PON1. A maior importância do fenótipo da PON1, na determinação do risco de doença 2 coronária isquémica, levou os investigadores a estudar a modulação da enzima por factores ambientais farmacológicos, dietéticos e de estilo de vida. Um exemplo de modulação farmacológica da actividade da PON1 é a que acontece com as estatinas e os fenofibratos mas existem resultados opostos em vários estudos in vitro e também in vivo. Quando alguns autores compararam os resultados do tratamento com estatinas (efeito nos parâmetros lipídicos) em doentes dislipidémicos com actividades e/ou concentrações de PON1 diferentes, verificaram que o fenótipo da PON1 pode ser preditivo do sucesso ou insucesso desses tratamentos, um interesse adicional da PON1. Dadas as suas propriedades antiateroscleróticas, a descoberta de novos fármacos que aumentem com eficácia a actividade da PON1, pode potencialmente ter consequências clínicas, como a diminuição do risco de doença coronária isquémica
Paraoxonase 1 (PON1) is a high density lipoprotein (HDL)-associated enzyme that protects LDL (low density lipoproteins) from oxidation, reverts the biological effects of oxidized LDL, and preserves HDL function inhibiting its oxidation, thus having antiatherosclerotic properties. Its protective action results from the ability to hidrolise biologically active oxidized phospholipids and colesteryl-ester hidroperoxides of LDL and HDL lipoproteins. PON1 antiatherogenic activity is confirmed by different transgenic, clinical and epidemiological studies. PON1 gene has polymorphic variations in the coding and promoting regions. Several genetic studies examined the influence of genotype in the determination of coronary heart disease risk. Two meta-analysis conclude that the per-allele relative risks for Q192R, L55M and C-108T polymorphisms are not significant, and there is a number of studies in which the results are contradictory. The studies that evaluated PON1 activity and/or concentration occured in a much lower number. That studies concluded that PON1 activity and/or concentration were more important for coronary heart disease risk than genotype alone. Through measuring of paraoxonase vs. diazoxonase activities, it is possible to know the Q192R polymorphism genotype, which can also be confirmed by PCR. It is considered that this dual-substract enzymatic method, which uses two organophosphate compounds, determines the functional status of PON1 – polymorphism Q192R genotype and activity and/or concentration of PON1. The influence of phenotype in the determination of coronary heart disease risk lead the researchers to begin studying PON1 modulation by environmental factors, pharmacological, nutritional and life-style. Statins and fenofibrates give an exemple 4 of pharmacological modulation of PON1 activity, but there are opposite results among several in vitro and in vivo studies. When some authors compared the results of statin therapy (effect in lipid parameters) in dislipidemic patients with different PON1 activities and/or concentrations, they found that PON1 phenotype could be predictive of the therapy success or failure, an additional interest of PON1. Given PON1 antiatherosclerotic properties, the discovery of new drugs able to efficiently increase PON1 activity, can potentially have clinical consequences, as the decrease of the acute coronary events risk
Description: Trabalho final de mestrado integrado em Medicina (Farmacologia), apresentado á Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/31993
Rights: openAccess
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