Genotype-phenotype correlations in CFEOM syndrome : studies in the portuguese population

Abstract

Introdução: Fibrose congénita dos músculos extra-oculares (FCMEO) constitui um grupo raro de patologias caracterizadas por oftalmoplegia congénita, não progressiva e restritiva dos músculos extra-oculares, com ou sem ptose palpebral. FCMEO está associada a desenvolvimento anormal da totalidade ou parte dos nervos óculo-motor (III) e troclear (IV) e da consequente inervação aberrante dos músculos extra-oculares e/ou músculo elevador palpebral. Objectivos: Realizar uma completa caracterização fenotípica de doze pacientes Portugueses, realizar um estudo genético para os “hotspot” das mutações da FCMEO no gene KIF21A por sequenciação directa (em nove pacientes de seis famílias independentes) e estabelecer potenciais correlações genótipo-fenótipo. Métodos: Avaliação clínica e análise mutacional do gene KIF21A em doze pacientes portugueses com FCMEO. Resultados: Fibrose congénita dos músculos extra-oculares foi demonstrada em todos os casos. Identificamos dez pacientes com FCMEO do tipo 1 e dois pacientes com provável FCMEO do tipo 3. Todos os pacientes têm ptose bilateral com posição anómala da cabeça compensatória com o queixo levantado, 92% têm ambliopia, 42% têm inervação aberrante, 42% têm patologias sistémicas associadas (tais como atraso mental em 25% e polidactilia em 8,3%). A maioria dos pacientes têm oftalmoplegia com os olhos fixos em infradução (sendo incapazes de elevar os olhos acima da linha média vertical), estrabismo horizontal com exotropia variável e movimentos oculares bruscos. Os resultados da análise mutacional estão pendentes.

Introduction: Congenital fibrosis of the extraocular muscles (CFEOM) describes a group of rare congenital non-progressive, restrictive ophthalmoplegia of the extraocular muscles with or without ptosis. They are associated with abnormal development of all or part of the oculomotor (III) and the trochlear (IV) nerves and resultant aberrant innervations of extraocular muscles and/or levator. Objective: To perform a complete phenotypical characterization of twelve affected Portuguese individual, a genetic evaluation searching for the “hotspot” CFEOM mutations in KIF21A by direct sequencing (in nine patients of six independent families) and to establish a potential genotype-phenotype correlations. Methods: Clinical evaluation and mutation analyses of the KIF21A gene in twelve Portuguese patients with CFEOM. Results: Congenital fibrosis of the extraocular muscles was demonstrated in all cases. We identified ten patients with CFEOM type 1 and two patients with probable CFEOM type 3. All patients have bilateral ptosis with a compensatory chin up head posture, 92% have amblyopia, 42% neural misdirection, 42% have associated systemic features (such as intellectual development delay in 25% and polydactyly in 8,3%). Most patients have ophthalmoplegia with the eyes fixed in infraducted position (with the inability to elevate the eyes above the vertical midline), horizontal strabismus with variable exotropia and jerky eye movements. Mutational analysis results are pending. 3 Conclusions: We characterize, from a clinical and genetic standpoint, the first group of portuguese families with CFEOM. In-depth knowledge of this group of conditions is invaluable for appropriate treatment and counseling of these patients.