Steroidal endoperoxides in the synthesis of novel antimalarial hybrids

Abstract

Hoje em dia a Malária é uma das principais preocupações de saúde pública nos países subdesenvolvidos. A doença afecta cerca de 200 a 300 milhões de pessoas por ano e provoca cerca de 1 milhão de mortes anualmente. No entanto, relatórios recentes indicam que o impacto do paludismo diminuiu significativamente em alguns países e o declínio é atribuído principalmente às medidas de controlo intensificadas como a implantação da terapia combinada na administração de artemisininas (ACT). A ACT tem como fundamento a combinação de um derivado de artemisinina com um outro fármaco antimalárico que tenha maior tempo de semi-vida, com o objectivo de evitar a recrudescência e o desenvolvimento de estirpes resistentes de Plasmodium falciparum. Fármacos híbridos combinam dois farmacóforos diferentes numa única entidade química com duplo modo de acção. Esta abordagem surgiu recentemente como uma estratégia de modo a desenvolver novos fármacos eficazes e pode representar uma alternativa para a terapia de combinação clássica. Os derivados oxigenados de colesterol, oxiesteróis, apresentam um perfil consideravelmente diverso de actividades biológicas. Os oxiesteróis têm sido implicados em diversas situações patológicas, em consequência das suas propriedades citotóxicas, oxidativas e pro-inflamatórias. Com este pressuposto em mente, os oxiesteróis são excelentes candidatos para a síntese de fármacos híbridos, uma vez que podem aumentar a sensibilidade das células infectadas com outros fármacos antimaláricos. Recentemente, a Professora Doutora Sá e Melo e seus colaboradores prepararam oxisteróis com actividade antiplasmódica contra P. falciparum W2 (resistência à cloroquina) apresentando valores de IC50 inferiores a 10 concentrações micromolares (resultados não publicados). Com base neste conhecimento, este trabalho explora a síntese de antimaláricos híbridos com uma porção de esteróide, uma ligação tetraoxano que interfere na formação da hemozoína, e adamantanona e etil 4-oxociclohexanonacarboxilato para completar a molécula híbrida. Assim, o principal objetivo deste trabalho foi otimizar reações de síntese de tetraoxanos, abordando a técnica one pot como uma alternativa ao método utilizado inicialmente. Outro passo igualmente importante foi a comparação entre dois catalisadores usados nestas reacções. xii O trabalho nesta tese e as conclusões são importantes para o futuro desenvolvimento de antimaláricos com uma porção de esteróide e um grupo tetraoxano

Malaria is one of the major public health concerns in underdeveloped countries today. The infectious disease infects more than 300 million people a year and kills 1.5 to 2.7 million individuals annually. However, recent reports have indicated that the burden of malaria has significantly declined in some countries and the decline is mainly attributed to intensified control measures such as deployment of artemisinin combination therapy (ACT). ACTs involve the combination of an artemisinin derivative with a partner drug that clear parasites at a slower rate than arteminisin, in order to avoid recrudescence and development of resistant Plasmodium falciparum strains. Hybrid drugs combine two different pharmacophores in a single chemical entity with a dual mode of action. This approach has recently emerged as a strategy to develop new efficient drugs, and in the case of malaria therapy, may represent an attractive alternative to classical ACTs. Oxygenated derivatives of cholesterol, oxysterols, present a remarkably diverse profile of biological activities. Oxysterols have been implicated in many pathological situations in result of their cytotoxic, oxidative and pro-inflamatory properties. With this assumption in mind, oxysterols are excellent candidates for the synthesis of hybrid drugs once they may increase the sensitivity of the infected cells to other antimalarials drugs. Recently, Professor Sá e Melo and her co-workers prepared oxysterols with antiplasmodial activity against P.falciparum W2 (chloroquine resistance) which present IC50 values under 10 micromolar concentrations (unpublished results). Based on this knowledge, this work explores hybrid compounds based on a steroid scaffold and a tetraoxane bond that interferes in the haemozoin formation, and adamantanone and ethyl 4- oxocyclohexanecarboxylate to complete the hybrid molecule. So, the main objective of this study was to optimize tetraoxanes synthesis reactions, approaching the one pot technique as an alternative to the method used initially. Another important step was also the comparison between two catalysts used in these reactions. The work in this thesis and the conclusions reached are important for the future development of antimalarial drugs with a scaffold of steroids.