Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/30900
Title: Análise genética da cardiomiopatia hipertrófica na morte súbita cardíaca : a importância da autópsia molecular
Authors: Mascarenhas, Alexandra Isabel Correia 
Orientador: Correia, Isabel Marques
Gonçalves, Francisco Corte-Real
Keywords: Cardiomiopatia hipertrófica; Genética; Morte súbita cardíaca; Autópsia
Issue Date: 2011
Abstract: A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a doença cardíaca hereditária mais comum, com uma prevalência de 1:500 na população em geral. Caracteriza-se por hipertrofia ventricular esquerda de causa inexplicada e apresenta grande variabilidade na expressão clínica, morfológica e genética. A CMH é uma das causas mais comuns de morte súbita cardíaca, especialmente entre jovens e atletas. Apresenta um padrão de transmissão autossómico dominante, com mais de 1000 mutações identificadas, especialmente em genes que codificam proteínas do sarcómero. A morte súbita cardíaca (MSC) define-se como a morte que ocorre geralmente dentro da primeira hora desde o início dos sintomas, devido a uma causa cardíaca subjacente. Nas últimas décadas tornou-se claro que doenças hereditárias cardíacas estão muitas vezes na base da MSC do jovem, sendo as cardiomiopatias e as arritmias cardíacas as patologias mais relevantes associadas a este evento trágico. Em muitos casos a causa de morte pode ser estabelecida, no entanto, numa percentagem significativa de casos de MSC, a causa de morte, mesmo após um exame postmortem rigoroso, permanece por esclarecer. Futuramente, a autópsia molecular poderá estar formalmente indicada para vítimas de morte súbita com autópsia negativa ou com doenças hereditárias cardíacas detectáveis, diminuindo a percentagem de casos com causa de morte indeterminada e permitindo o aconselhamento genético a familiares em risco. O presente trabalho tem como objectivo a avaliação da possibilidade de realizar um estudo retrospectivo das autópsias negativas ou com evidências de cardiomiopatia hipertrófica em vítimas previamente assintomáticas, realizadas no Instituto Nacional de Medicina Legal e avaliar a possibilidade de implementação da autópsia molecular, em futuros casos de morte súbita nestas situações. Através da aplicação de uma tecnologia recente, que permite o rastreio mutações conhecidas associadas à CMH, baseada na espectrometria de massa MALDI-TOF semi-automática, utilizando o sistema Sequenom MassARRAY, foram detectadas mutações em algumas vítimas. No entanto, não foi possível a sua confirmação por sequenciação automática. Uma vez que a qualidade do DNA é muitas vezes um factor limitante em estudos retrospectivos de MSC, em que a única fonte de material biológico disponível são amostras de tecido fixado em formalina e embebido em parafina, torna-se necessário o desenvolvimento de um protocolo com as delegações forenses, com o objectivo de obter amostras de sangue ou tecido fresco, para futura análise molecular nestas situações. O teste genético proposto permite proporcionar um rastreio rápido de mutações nos genes mais frequentemente envolvidos na MSC de jovens, com uma boa relação custo/benefício.
Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) is a heterogeneous condition, defined by the presence of left ventricular hypertrophy in absence of congenital heart disease or abnormal loading conditions sufficient to cause the observed hypertrophy. HCM is one of the most common causes of sudden death, especially among youngsters and athletes, affecting 1:500 individuals. It’s an autossomal dominant disease, with heterogeneous penetrance, diagnostic and expression. More than 1000 mutations are associated with HCM, especially in genes encoding sarcomere proteins. Sudden cardiac death (SCD) can be defined as an unexpected death due to cardiac causes, occurring in a short time period in an individual apparently healthy or with unknown cardiac disease. SCD is one of the most common causes of death and remains a serious public health issue in developed countries. The most relevant pathologies related with SCD include the group of cardiomyopathies and cardiac arrhythmias. In many cases the cause of death can be established; however the number of SCD, in which no specific cause can be confirmed even thorough a rigorous post-mortem examination, is still highly significant. In the last decade important advances have been made in understanding the genetic basis of these deaths. Most cardiac pathologies related to SCD have a genetic basis and the identification of alterations in the genes can provide a diagnostic, thus decreasing the percentage of cases with an indeterminate cause of death, showing the importance of a molecular autopsy. The aim of this work was to analyse the possibility of a retrospective study in negative autopsies or in victims with evidences of HCM, performed in Portugal and to evaluate the efficiency of implementing genetic testing with new technologies in such situations in the future. A recent technology was applied, allowing a rapid and cost-effective diagnostic screening strategy of mutations associated with HCM, based on semiautomated MALDI-TOF mass spectrometry using the Sequenom MassARRAY System and the iPLEX Gold genotyping chemistry. Mutations in some patients were detected. However the confirmation by direct sequencing was not successful. As DNA quality and amount is often a limiting factor for genetic analysis, especially in sudden death related diseases, where the genetic screening has to be performed postmortem, it is necessary to develop a protocol with forensic delegations in order to collect samples of blood and fresh tissue for future molecular analysis in these situations. In terms of speed, labour and cost efficiency, the proposed strategy represents a significant time saving over conventional methods.
URI: http://hdl.handle.net/10316/30900
Rights: openAccess
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