Estudo sobre o LEVETIRACETAM: Diversidade polimórfica e discriminação quiral de anti-inflamatórios não-esteróides por co-cristalização

Abstract

Muitos ativos farmacêuticos (APIs) são administrados usando formulações sólidas, por exemplo comprimidos e cápsulas por serem geralmente mais estáveis e seguras. No estado sólido, o mesmo API pode apresentar diferentes formas – polimorfos do composto puro, solvatos, sais e co-cristais – que podem ter diferentes propriedades físico-químicas. Portanto, entender, e se possível controlar, a química do estado sólido de APIs, constitui um importante objetivo no desenvolvimento de formulações farmacêuticas. O trabalho desenvolvido nesta dissertação assenta sobre um ativo quiral, o levetiracetam, o enantiómero (S) do etiracetam, caracterizado farmacologicamente pela sua atividade anticonvulsivante. O trabalho encontra-se dividido em duas etapas, a primeira das quais incidiu na investigação de polimorfismo do levetiracetam. Não se encontra na literatura, referência a quaisquer polimorfos deste ativo. Foram estudados sólidos obtidos por cristalização do composto em três solventes (clorofórmio, etanol e metanol) e também por arrefecimento de fundidos. Como métodos de estudo foram utilizados a calorimetria diferencial de varrimento (DSC), termogravimetria (TG) termomicroscopia com luz polarizada (PLTM), difração de raios-X de pó (XRPD), espetroscopia de infravermelho com refletância total atenuada (FTIR-ATR), imagiologia de infravermelho e de Raman. Dos resultados obtidos foi possível registar, pela primeira vez, evidências da existência de polimorfismo, nomeadamente em amostras preparadas por arrefecimento de fundidos. A segunda etapa deste trabalho incidiu na investigação de co-cristais de levetiracetam. Um co-cristal farmacêutico é composto pelo menos por dois compostos (que quando puros são sólidos à temperatura ambiente), com estequiometria definida, unidos, geralmente por ligações intermoleculares de hidrogénio. Os co-cristais possuem vantagens quando comparados a solvatos e podem ser obtidos, ao contrário dos sais, mesmo que o API não possua grupos ionizáveis, como é o caso do levetiracetam. Foram investigados como co-formadores anti-inflamatórios não-esteróides (NSAIDs), ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e flurbiprofeno, todos eles pertencentes à classe II do BCS, os quais possuem grupos funcionais capazes de formar heterossintões supramoleculares viáveis com o levetiracetam. Usaram-se quer os racematos dos quatro NSAIDs, quer os enantiómeros S dos três primeiros. As misturas binárias levetiracetam:NSAIDs foram obtidas por mecanoquímica, sem adição de solvente. Pretendia-se avaliar a potencialidade desta metodologia para promover co-cristalização enantiosseletiva/diastereosseletiva partindo de racematos do tipo composto racémico usando levetiracetam como agente de resolução. Dada a importância que outras misturas binárias Lev:NSAIDs poderão ter em aplicação farmacêutica (por exemplo, eutéticos), xi v construíram-se os diagramas de fases binários/pseudo-binários para os sistemas em estudo. Obteve-se no sistema levetiracetam:(S)-ibuprofeno um co-cristal (1:1), com fusão incongruente, identificando-se, também um eutético, , Tfus = 42,0ºC. Para todos os sistemas investigados (com exceção do (S)-cetoprofeno) foi possível caracterizar misturas eutéticas com potencial para aplicação farmacêutica: Lev:(R,S)-Ibu ( , Tfus = 47,2 ºC); Lev:(S)-Npx ( , Tfus = 82,1 ºC); Lev:(R,S)-Npx ( , Tfus = 82,0 ºC) e Lev:(S)-Kp ( , Tfus = 49,8 ºC). A mecanoquímica, nas condições utilizadas neste trabalho, não foi eficiente para promover co-cristalização enantiosseletiva/diastereosselectiva partindo dos racematos dos NSAIDs investigados e usando levetiracetam como agente de resolução. Iniciaram-se ensaios de estabilidade acelerados nas condições indicadas pela ICH Harmonised Tripartite Guideline: Stability testing of new drugs substances and products Q1A(R2) sobre o co-cristal 1:1 Lev:(S)-Ibu e sobre a mistura eutética obtida para este sistema. Os resultados indicam que o co-cristal é estável nas condições ensaiadas. Palavras-chave: Levetiracetam, polimorfismo, co-cristal farmacêutico, anti-inflamatórios não-esteróides, co-cristalização enantiosseletiva, DSC, XRPD, FTIR-ATR, PLTM, TG, imagiologia de infravermelho, imagiologia de Raman, ensaios de estabilidade.