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dc.contributor.advisorPaiva, António-
dc.contributor.advisorSilva, Eduardo Gil Duarte-
dc.contributor.advisorPereira, Paulo de Carvalho-
dc.contributor.authorRibeiro, João Carlos Gomes Silva-
dc.date.accessioned2016-01-13T09:19:11Z-
dc.date.available2016-09-17T02:00:06Z-
dc.date.issued2016-03-17-
dc.date.submitted2016-01-13-
dc.identifier.citationRIBEIRO, João Carlos Gomes Silva - A new and integrative multisensory approach to Usher syndrome: from genotypes towards an improved characterization of phenotypes. Coimbra : [s.n.], 2016. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/30294-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10316/30294-
dc.descriptionTese de doutoramento em Ciências da Saúde, no ramo de Medicina, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra-
dc.description.abstractUsher syndrome (USH) is an autosomal recessive disorder characterized by the association of sensorineural hearing loss (SNHL), visual loss due to retinitis pigmentosa (RP) and in some cases, vestibular dysfunction. USH is divided into three subtypes according to the disease severity and progression. Type I (USH1) is characterized by profound congenital SNHL, prepuberal onset of RP, and vestibular dysfunction. Type II (USH2) is characterized by moderate to profound (sloping pattern) congenital SNHL, later onset of RP and normal vestibular function. Type III (USH3) displays post lingual, progressive SNHL, variable vestibular dysfunction, and variable onset of RP. A certain degree of overlapping and atypical cases coexist. Until now, 10 causative genes (MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH1G, CIB2 in USH1; USH2A, GPR98, DFNB31 in USH2 and CLRN1 in USH3) and three additional loci have been identified. In addition, three other genes have been associated with USH: PDZD7, HARS and CEP250. A significant genetic heterogeneity is also found. Genotype-phenotype correlation is a challenging task both for clinicians and geneticists. This is due to the rarity of the disease character and its notorious phenotypic and genotypic heterogeneity. Second, patients with the same mutation do not have the same natural history. Finally, there are no established sensitive biomarkers for early diagnostics and/or disease progression. We aimed to study a new cohort of USH patients using state-of-the-art audiovestibular and ophthalmological clinical examination in parallel with molecular analyses, with the intention to improve early diagnosis and genotype-phenotype correlations. Deep phenotyping of other senses like olfaction may uncover novel biomarkers for diagnosis and prognosis. A new Portuguese cohort of 102 USH patients was established. USH prevalence is 9.8 per 100 000 habitants. USH type I (USH1) patients represent 36% and USH type II (USH2) 62% of total USH cases, meaning a USH1 prevalence of 3.5, USH2 of 6.1, and USH3 of 0.2 per 100 000 habitants. The targeted next generation sequencing based molecular diagnosis oriented by patient clinical information presented a detection rate of 90.2% of mutations in the analyzed subset. MYO7A was responsible for 62% of USH1 cases and USH2A for 72% of UHS2 cases. Atypical genotype-phenotype correlations were observed in 10% of our cases, being particularly relevant in PCDH15, CDH23 and USH2A patients. Recent evidence indicates that USH may belong to an emerging class of sensory ciliopathies. Genetics, biochemistry and proteomic approaches have demonstrated that USH proteins are organized in networks in both the eye and the inner ear. Because olfaction has very recently been implicated in sensory ciliopathies, it is expectable that it is also implicated in USH. Nevertheless, very few conflicting papers studied olfaction in USH. Olfaction plays an important role in our health, safety and quality of life, but there was no previous olfactory test adapted and validated for the Portuguese population. Sniffin´ Sticks olfactory test is the most widely studied test in Europe. We have cross-culturally adapted and validated it for the Portuguese population (SnSt-pt) based on 4 experiments: In Experiment 1, we assessed the familiarity of the odors presented and seven descriptors of the original test were adapted to the Portuguese context. In experiment 2, we administered the SnSt-pt to 203 healthy participants. Our third experiment confirmed the validity of the SnSt-pt in discriminating healthy controls from patients with olfactory dysfunction. In Experiment 4, the test-retest reliability for both the composite score (r71=0.86) and the identification test (r71=0.62) was established (p<0.001) This study provides normative data for the SnSt-pt, showing good validity and reliability and effectively distinguishing patients from healthy controls with high sensitivity and specificity. The cut-off score is 31.75 (29.45 for men and 34.35 for women), which allows a direct comparison with other European populations in many different studies and diseases. Olfaction is not well studied in USH patients. In fact, only a few controversial papers with some methodological questionable points addressed it. In light of this controversy and perceiving the importance of studying olfaction in USH patients, we have prospectively evaluated 65 USH patients and 65 normal age- sex – smoking status matched subjects using the SnSt-pt after detailed rhinological evaluation. USH1 showed significantly higher scores than USH2 and a much faster decline in their olfactory function than what happens in healthy controls and USH2. Our study revealed significantly better olfaction scores in USH1 younger patients. Olfactory testing represents an attractive tool for USH subtype classification and pre diagnostic screening due to the low cost and minimally invasive nature of the testing. Olfactory dysfunction should be considered among the spectrum of clinical manifestations of USH. Future multicenter studies integrated with olfactory receptor genotyping are likely to allow a better discrimination between patients with USH.por
dc.description.abstractA Síndrome de Usher (USH) é uma doença autossómica recessiva onde se associa uma surdez neurossensorial, défice visual devido a retinopatia pigmentar (RP) e, em alguns casos, disfunção vestibular. A USH é dividida clinicamente em três tipos de acordo com a gravidade e progressão da surdez, e a presença ou não de alterações vestibulares. O tipo I (USH1) apresenta surdez congénita profunda, RP precoce e alterações vestibulares. O tipo II (USH2) apresenta uma surdez congénita moderada a severa, RP mais tardia e função vestibular normal. O tipo III (USH3) apresenta uma surdez progressiva, função vestibular e início de RP variáveis. Encontram-se descritas mutações em 10 genes relacionados com a USH (MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH1G, CIB2 no USH1; USH2A, GPR98, DFNB31 no USH2 e CLRN1 no USH3). Outros três loci estão identificados, e três genes adicionais foram associados a USH (PDZD7, HARS e CEP250), A relação genótipo – fenótipo na USH constitui um desafio importante quer para o médico quer para o geneticista. Trata-se de uma doença rara com uma grande heterogeneidade clinica e genética em que doentes com a mesma mutação não apresentam a mesma história natural da doença. A relação genótipo-fenótipo é ainda dificultada pela ausência de biomarcadores sensíveis e adequados ao seu diagnóstico ou avaliação prognóstica. Com esta tese, ao estabelecer uma base de dados de doentes com USH através de um estudo clinico audiovestibular e oftalmológico e análise genética detalhadas, procura-se melhorar o diagnóstico precoce, estabelecer novas relações genótipo-fenótipo e/ou consolidar relações já estabelecidas. A fenotipagem de outros sentidos como o olfacto pode eventualmente revelar novas ferramentas diagnósticas ou prognósticas da USH. Após o recrutamento prospetivo de 102 doentes com USH, a prevalência foi estabelecida em 9.8 casos por 100 000 habitantes. A USH1 representa 36% e USH2 62% do total, correspondendo a 3.5 USH1, 6.1 USH2 e 0.2 USH3 por 100 000 habitantes. A sequenciação genética de nova geração orientada pela clinica permitiu uma taxa de deteção de mutações de 90.2%. O gene MYO7A foi responsável por 62% dos casos de USH1 e o USH2A por 72% dos casos USH2. Observaram-se formas atípicas em 10% dos doentes, em particular naqueles com mutações em PCDH15, CDH23 e USH2A. O olfacto tem um papel relevante na saúde, segurança e qualidade de vida da população, mas não se encontrava ainda descrito um teste de olfacto adaptado culturalmente à população Portuguesa. O teste de olfacto mais estudado na Europa é o Sniffin´ Sticks. Nesta tese procedeu-se à sua adaptação e validação para a população portuguesa em quatro experiências: na primeira avaliou-se a familiaridade de cada odor e foram adaptados 7 descritores a partir da versão original. Num segundo passo, a versão portuguesa do Sniffin` Sticks (SnSt-pt) foi aplicada a 203 participantes saudáveis. Indivíduos mais idosos, género masculino e fumadores ativos obtiveram piores resultados, tal como na versão original. A terceira experiência confirmou que o SnSt-pt permite, efetivamente, discriminar doentes anósmicos de controlos saudáveis. A última experiência avaliou a relação entre o teste e re-teste SnSt-pt (r=0.86, p<0.001). Apresentam-se, ainda, os dados normativos do SnSt-pt para a população portuguesa, verificando-se uma adaptação válida que distingue os doentes com disfunção olfactiva de controlos saudáveis com uma alta sensibilidade e especificidade. Alguns estudos recentes sugerem que a USH pode pertencer a uma nova classe de ciliopatias sensoriais. De facto, abordagens genéticas, bioquímicas e proteómicas demonstraram que as proteínas de USH se encontram organizadas em rede no olho e no ouvido interno. O olfacto tem sido cada vez mais envolvido em ciliopatias sensoriais, pelo que é assim expectável que este também se encontre alterado nos doentes com USH. Os escassos estudos publicados sobre o envolvimento do olfacto na USH demonstram resultados dispares e questões metodológicas discutíveis. Como um contributo adicional para o estudo multissensorial da doença, foram efetuados estudos olfactivos em 65 doentes com USH e 65 controlos emparelhados por idade, sexo e hábitos tabágicos. Os resultados indicam que os doentes com USH1 jovens apresentam melhores scores que os controlos saudáveis e do que os doentes com USH2. A perda olfactiva não relacionada com a idade foi muito significativa nos doentes com USH1, ao contrário do que foi observado para os USH2. Estes dados indicam que o teste olfactivo pode constituir uma ferramenta útil para a classificação clínica da USH e como teste de rastreio prático devido ao seu baixo custo e à natureza não invasiva da avaliação. Com base nos resultados apresentados nesta tese sugere-se que as alterações do olfacto sejam consideradas entre as manifestações clínicas da USH. Estudos multicêntricos futuros que permitam avaliar a influência genética de receptores olfactivos em USH poderão facilitar uma melhor discriminação entre doentes com diferentes tipos de USH.por
dc.description.sponsorshipFCT - E-Rare4/0001/2012E-
dc.language.isoengpor
dc.rightsrestricted access (6 months)por
dc.subjectsíndrome de Usherpor
dc.subjectsurdez neuro-sensorialpor
dc.subjectprevalênciapor
dc.subjectheterogeneidadepor
dc.subjectheterogeneidade genéticapor
dc.subjectcorrelação genótipo-fenótipopor
dc.subjectalteração do olfactopor
dc.subjectteste de rastreiopor
dc.subjectSniffin´ Stickspor
dc.subjectsequenciação genética de nova geraçãopor
dc.subjectUsher syndrome-
dc.titleA new and integrative multisensory approach to Usher Syndrome: from genotypes towards an improved characterization of phenotypespor
dc.typedoctoralThesispor
dc.peerreviewedYespor
dc.identifier.tid101447469-
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