Genotipagem do NAT2 : implicações na terapêutica da tuberculose com isonizida na população portuguesa

Abstract

A farmacogenómica, que engloba actualmente o domínio da farmacogenética, constitui um importante avanço para a personalização da Medicina, possibilitando a selecção do fármaco e dose adequadas ao genótipo de cada indivíduo, o que contribui para aumentar a eficácia terapêutica e diminuir a toxicidade. Os objectivos deste artigo de revisão consistem, em primeiro lugar, na análise das implicações da genotipagem do gene NAT2 na terapêutica da tuberculose com isoniazida, em segundo lugar, na descrição de um estudo das frequências genotípicas do NAT2 efectuado numa amostra de população do centro de Portugal. A tuberculose permanece um problema à escala global, constituindo a principal causa de morte por uma doença infecciosa curável, o que justifica a necessidade contínua de investigação e a implementação de medidas que optimizem o seu tratamento. Em Portugal, apesar de se verificar uma evolução favorável, persiste ainda o problema de saúde pública, com consequências a nível humano, económico e social. O gene NAT2 codifica a enzima N-acetiltransferase 2, responsável pela acetilação da isoniazida, fármaco essencial à terapêutica da tuberculose. Polimorfismos do gene NAT2 são responsáveis pelas diferenças individuais na actividade enzimática, e a sua caracterização permite a classificação da população em acetiladores rápidos, intermédios e lentos por genotipagem, e a individualização da dose terapêutica. As concentrações séricas da isoniazida influenciam a eficácia terapêutica e, sobretudo, a sua toxicidade, a qual inclui formas graves e mortais de hepatites tóxicas agudas que impõem o transplante hepático. A maioria dos estudos aponta no sentido de que os genótipos do NAT2 correspondentes a acetiladores lentos aumentam a susceptibilidade para a ocorrência de hepatotoxicidade, mas com um efeito modesto. A individualização da dosagem terapêutica de acordo com a capacidade metabólica do doente é actualmente possível a custos moderados, recorrendo à genotipagem dos doentes, embora a comprovação dos seus benefícios careça de estudos prospectivos. Para avaliar as repercussões da individualização terapêutica da isoniazida com base na genotipagem, na população portuguesa, é essencial a caracterização das frequências dos vários genótipos do NAT2. Estudaram-se 101 doentes tratados nos Hospitais da Universidade de Coimbra e no Serviço de Luta Anti-tuberculose do Centro e uma população controlo de 60 indivíduos. A genotipagem do NAT2 foi efectuada por sequenciação automática. As frequências de acetiladores rápidos, intermédios e lentos foram, respectivamente, de 3.96 %, 45.54% e 50,5% nos doentes com tuberculose, e de 8.33%, 41.67% e 50% na população controlo (p>0.05). Conclui-se que pelo menos metade dos doentes que acorrem aos cuidados de saúde são acetiladores lentos e deste modo, poderão beneficiar de uma dosagem terapêutica personalizada.

Pharmacogenomics, which currently includes the pharmacogenetics domain, represents a major advancement to the individualization of medicine, enabling the selection of the best drug and appropriate dose to the genotype of each individual, allowing an increase of the drug’s efficacy while decreasing its toxicity. The objectives of this review article consist, first, on a generic approach of the implications of NAT2 genotyping on tuberculosis treatment with isoniazid and secondly, on the presentation of a study of the frequencies of the NAT2 genotypes in a sample of population from the center of Portugal. Tuberculosis remains a problem at a global scale, being the main cause of death by a curable infectious disease, justifying the need for continuous investigation and the implementation of measures to improve its treatment. In Portugal, despite a favorable evolution, the public health problem still remains, with consequences at human, economic and social levels. The NAT2 gene encodes the N-acetyltransferase 2 enzyme, which is responsible for isoniazid acetylation, an essential drug for the treatment of tuberculosis. Polymorphisms of the NAT2 gene contribute to inter-individual variability of isoniazid acetylation, allowing the classification of individuals in rapid, intermediate and slow acetylators by genotyping and to adjust the therapeutic dose. The serum concentrations of isoniazid influence the therapeutic efficacy, and mainly, its toxicity, which includes serious and even fatal forms of acute toxic hepatitis that may require hepatic transplantation. Most of the studies point towards NAT2 genotypes corresponding to slow acetylator status, as being more susceptible to hepatotoxicity, but with a mild effect. The dose individualization according to the metabolic capacity of the patient is currently possible with moderate costs through genotyping, however prospective studies are still needed to verify its benefits. To evaluate the repercussions of therapy individualization with isoniazid by genotyping, in the Portuguese population, it is essential to know the frequencies of NAT2 genotypes. We studied 101 patients treated in the Hospitais da Universidade de Coimbra and in the Serviço de Luta Anti-tuberculose do Centro along with a control population of 60 people. NAT2 genotyping was performed by automatic sequencing. The frequencies of rapid, intermediate and slow acetylators were, respectively, 3.96%, 45.54% and 50.5% on the tuberculosis patients, and of 8.33%, 41.67% and 50% on the control population (p>0.05). We concluded that at least half of the patients who seek health care are slow acetylators and thus, may benefit of a personalized therapeutic dose.