Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/29250
Title: Deleção na região do síndrome de Wolf-Hirschhorn: do genótipo ao fenótipo
Authors: Barreto, Mariana Carvalho 
Orientador: Carreira, Isabel Maria Marques
Melo, Maria Joana Lima Barbosa de
Keywords: Genética; Componentes do genoma; Fenótipo
Issue Date: 2014
Abstract: Introdução: O Síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) é caracterizado geneticamente por uma deleção terminal 4p16.3. A variabilidade clínica é atribuída ao tamanho das deleções e consequentemente aos genes envolvidos. Foram identificadas duas regiões críticas, a WHSCR1 e a WHSCR2. A deleção destas regiões é critério necessário para confirmar a existência do síndrome. O risco de recorrência familiar depende do mecanismo que originou a deleção. O cariótipo, FISH, MLPA e array-CGH são as ferramentas de análise utilizadas, sendo a última considerada de 1ªlinha. Os objetivos deste estudo foram comparar a capacidade de diagnóstico destas técnicas, discutir a relação genótipo-fenótipo em 6 casos e avaliar a implicação do perfil genómico para o doente e para a família. Material e métodos: Material: Foram selecionados 6 casos enviados ao Laboratório de Citogenética e Genómica da FMUC com deleções em 4p16.3 que incluem a região do WHS (3 em diagnóstico pré-natal e 3 seguidos na consulta de Genética do Hospital Pediátrico); Métodos: Cariótipos (casos 1-4 e 6), FISH (casos 1-4 e 6), MLPA (casos 2,3 e 5) e array-CGH (2-6). As técnicas foram utilizadas consoante as especificidades dos casos em estudo. Os progenitores dos 6 casos foram igualmente estudados. Resultados: A anomalia cromossómica do caso 1 foi detetada pelo cariótipo. Nos restantes casos o cariótipo foi normal. A deleção variou em tamanho de 0,28 Mb (caso 5) a maior que 5-10 Mb (caso 1). Não se observou nenhum gene comum aos 6 casos. A deleção envolveu as regiões críticas do WHS nos casos 1,2,3 e 6. Nos casos 1,3 a 6 a deleção é de novo, no caso 2 foi identificada uma t(4;7) de origem paterna. Nos casos 4 e 5 a deleção identificada é semelhante num dos progenitores. Discussão: Os casos 4 e 5, apesar de possuírem algumas características fenotípicas deste síndrome, não possuem deleção de WHSCR1 ou WHSCR2, consequentemente não se pode considerar geneticamente estes casos como verdadeiros Wolf-Hirschhorn. A discussão focou-se nos genes que demonstraram ser responsáveis pelo fenótipo do WHS, não estando alguns localizados nas regiões críticas para este síndrome. Conclusão: Os estudos de citogenética e genómica devem ser complementares na procura de um diagnóstico. Em casos com suspeita de Síndrome de Wolf-Hirschhorn o estudo não deve ser dirigido apenas para a pesquisa das regiões críticas. A interpretação da relação entre o genótipo e o fenótipo e do mecanismo que causa a deleção é importante para o aconselhamento genético.
Background: The Wolf-Hirschhorn syndrome (WHS) is a genetic disorder caused by the loss of genomic material of 4p16.3. The broad range of clinical manifestations of WHS can be attributed to the variability in 4p deletions’ mechanism and genomic content. WHSCR1 and WHSCR2 have been described as critical regions for the syndrome and deletions in these regions are considered the molecular hallmark of WHS. Risks to family members depend on the mechanism of origin of the deletion. Conventional cytogenetic techniques, FISH, MLPA and array-CGH are the tools for WHS diagnosis being array-CGH the first-tier diagnostic test. The goals of this study were to compare the diagnosis capability of these techniques and to discuss the genotype-phenotype correlation of 6 cases. The study also focused on the implication of the genomic profile to the patient and his family. Materials and Methods: Materials: 6 cases sent to the Laboratory of Cytogenetic and Genomics of FMUC with deletions in region 4p16.3, which comprises the WHS region (3 from prenatal testing and 3 followed in the genetics consultation of the Pediatrics Hospital); Methods: Conventional karyotyping (cases 1-4 and 6), FISH (cases 1-4 and 6), MLPA (cases 2,3 and 5) and array-CGH (cases 2-6) used according to the specificities of each case. All the parents were also studied. Results: The cytogenetic abnormality of case 1 was detected directly by conventional karyotyping. In the other cases the karyotype was normal. Deletion ranged in size from 0.28 Mb (case 5) to over 5-10 Mb (case 1). There was no gene in common for all cases. The deletion only included the critical regions in cases 1, 2, 3 and 6. The deletion was de novo in 1, 3 and 6 and in case 2 was identified a t(4;7) from paternal inheritance. In cases 4 and 5, the deletion was the same in one of the parents. Discussion: The deletion in cases 4 and 5, despite having some characteristics in common with WHS, did not include the WHSCR1 or WHSCR2, there for these cases can not be classified as true Wolf-Hirschhorn. The discussion then focused on the genes that were associated in part with the Wolf-Hirschhorn syndrome, not necessarily located in the critical regions. Conclusion: A combined diagnostic approach based on cytogenetics and genomics should be applied. The diagnosis of this syndrome should not be only based on the study of the critical regions. Understanding the genotype-phenotype correlation and the mechanism of origin of the deletion is very important to provide an efficient genetic counseling.
Description: Trabalho final de mestrado integrado em Medicina (Biomedicina-Citogenética e Genómica), apresentado à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/29250
Rights: openAccess
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