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dc.contributor.advisorCarvalho, Lina Maria Rodrigues de-
dc.contributor.authorSousa, Vitor Manuel Leitão de-
dc.date.accessioned2015-06-29T20:46:13Z-
dc.date.available2015-06-29T20:46:13Z-
dc.date.issued2016-02-15-
dc.identifier.citationSOUSA, Vitor Manuel Leitão de - Heterogeneity in bronchial-pulmonary carcinomas : immunohistochemical and molecular characterization. Coimbra : [s.n.], 2016. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/28932-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10316/28932-
dc.descriptionTese de doutoramento em Ciências da Saúde, no ramo de Medicina, na especialidade de Anatomia Patológica, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra-
dc.description.abstractLung cancer is still one of the most frequent cancers in the world, with a high mortality rate. Bronchial-pulmonary carcinomas are still undergoing morphological, immunohistochemical and genetic characterization, with important clinical implications. The characterization of preneoplastic lesions may bring a better understanding of carcinogenesis. Bronchial-pulmonary carcinomas and preneoplastic lesions of epidermoid carcinoma were studied using immunohistochemical and molecular pathology techniques, on a morphological pattern-based approach. Basal cell origin was proposed for preneoplastic epidermoid carcinoma lesions, where Ki67, p53 and EGFR constitute biomarkers of agressiveness. EGFR amplification is not the main mechanism for overexpression in preneoplastic lesions. High EGFR gene copy number and EGFR overexpression may play a role in epidermoid carcinoma carcinogenesis. EGFR mutations are rare. Epidermoid carcinomas with solid, large or clear cell phenotype or with CK7 or Vimentin (EMT phenotype) expression should be submitted to EGFR mutational analysis. Expression differences between adenocarcinoma patterns reinforce the importance of pattern classification due to their implications for diagnosis, pathogenic understanding and therapeutic outcome. There was higher expression of the gene products studied in adenocarcinomas compared to normal tissue, reinforcing their importance in adenocarcinoma carcinogenesis. Non-smoking female adenocarcinomas were diagnosed in earlier stages and showed higher ERCC1 expression. Advanced stages (IIA and IIIA) adenocarcinomas were characterized by higher Ki67, APC, ERCC1 expressions and lower TTF1 expression, reflecting more mitotically aggressive adenocarcinomas and a possible non-TRU origin. Solid patterns showed lower expression of nuclear TTF1 and higher expression of Ki67, reflecting aggressive biological behaviour, to be reported to clinicians avoiding poorly differentiated carcinoma reports. TTF1 provides significant guidance for therapy concerning lung adenocarcinoma as EGFR mutations were more frequent in TTF1 positive TRU-type adenocarcinomas. On the other hand TTF1 negative adenocarcinomas, some representing non-TRU adenocarcinomas are less prone to harbour EGFR mutations. Three clusters of adenocarcinoma patterns were identified: 1 – papillary; 2 – solid; and 3 – lepidic/BA, acinar and micropapillary. Molecular markers related to therapy resistance were explored and were found to demonstrate higher MRP1 and LRP expression in adenocarcinomas, indicating acquisition of drug-resistance mechanisms during carcinogenesis. Micropapillary, solid and also lepidic patterns showed ERCC1 expression indicating a capacity for Cisplatin-adducts removal. EGFR mutations were generally present in all the patterns of the same adenocarcinoma reinforcing mutational evaluation in small biopsies. Complex EGFR mutations and KRAS and EGFR mutations coexistence were detected, demonstrating molecular complexity. FGFR1 protein expression was present in the majority of the bronchial-pulmonary carcinomas, and is higher in adenocarcinomas and pleomorphic carcinomas. Higher expression in pleomorphic carcinomas may reflect the importance of FGFR1 controlling EMT pathways. FGFR1 amplification is identified in adenocarcinomas (14.7%), epidermoid carcinomas (20.8%), adenosquamous carcinoma (25%) and pleomorphic carcinomas (30%), without significant differences. Although FGFR1 amplification has been observed more frequently in epidermoid carcinomas than in adenocarcinomas, these results suggest that the other histological types harbouring FGFR1 amplification, such as adenosquamous, pleomorphic carcinomas, adenocarcinomas and even small cell lung carcinoma, may benefit from targeted therapy. Bronchial-pulmonary carcinomas have particular biological, clinical and therapeutic implications. The importance of precise pathological diagnosis, adenocarcinoma patterns recognition, and bronchial-pulmonary carcinogenesis related to biomarker predictive value for targeted therapy is highlighted.por
dc.description.abstractO cancro do pulmão continua a ser um dos cancros mais frequentes no mundo, com elevada taxa de mortalidade. Os carcinomas bronco-pulmonares estão ainda a ser caracterizados morfologicamente, imunohistoquimicamente e geneticamente, com importantes implicações clínicas. Os carcinomas bronco-pulmonares e as lesões pré-neoplásicas do carcinoma epidermoide foram estudados fazendo uso de técnicas imunohistoquímica e de patologia molecular, numa abordagem baseada no padrão morfológico. Para as lesões pré-neoplásicas do carcinoma epidermoide foi proposta origem em células basais, constituindo o Ki67, a p53 e o EGFR biomarcadores de agressividade. O elevado número de cópias do gene EGFR e a sobreexpressão de EGFR podem desempenhar um papel na carcinogénese do carcinoma epidermoide. As mutações do EGFR são raras. Os carcinomas epidermoides com fenótipo sólido, com células claras ou grandes ou com expressão de CK7 ou Vimentina (fenótipo EMT) devem ser submetidos a análise de mutações do EGFR. As diferenças de expressão entre os padrões de adenocarcinoma reforçam a importância da classificação dos padrões devido às implicações para o diagnóstico, compreensão da patogénese e para o resultado terapêutico. A expressão mais elevada dos produtos de genes estudados em adenocarcinomas comparado com o tecido normal reforça a sua importância na carcinogénese dos adenocarcinomas. Os adenocarcinomas de mulheres não fumadoras foram diagnosticados em estádios mais precoces e evidenciaram expressão mais elevada de ERCC1. Os adenocarcinomas diagnosticados em estádios mais avançados (IIA e IIIA) caracterizaram-se por expressão mais elevada de Ki67, APC e ERCC1 e por expressão menor de TTF1, refletindo adenocarcinomas mais mitoticamente ativos e agressivos e uma possível origem não-URT (Unidade Respiratória Terminal). Os padrões sólidos evidenciaram uma menor expressão de TTF1 nuclear e uma mais elevada expressão de Ki67, refletindo um comportamento biológico agressivo, que deve ser referenciado aos clínicos, evitando nos relatórios a terminologia carcinoma pouco diferenciado. A expressão de TTF1 fornece informação significativa na orientação terapêutica para adenocarcinomas do pulmão, tendo sido as mutações do EGFR mais frequentes em adenocarcinomas positivos para TTF1, do tipo URT. Por outro lado, os adenocarcinomas TTF1 negativos, alguns representando adenocarcinomas sem origem na URT, revelaram menor propensão a apresentar mutações do EGFR. Três grupos de padrões de adenocarcinoma foram identificados: 1 – papilar; 2 – sólido; e 3 – lepídico/BA, acinar e micropapilar. Foram explorados marcadores moleculares relacionados com a resistência à terapêutica, que demonstraram expressão mais elevada de MRP1 e de LRP em adenocarcinomas, indicando aquisição de mecanismos de resistência a agentes terapêuticos durante a carcinogénese. Os padrões micropapilar, sólido e lepídico demonstraram expressão de ERCC1, indicando capacidade para remoção de aditivos de Cisplatina. As mutações de EGFR estavam presentes, de forma geral, em todos os padrões do mesmo adenocarcinoma, reforçando a avaliação de mutações em pequenas biópsias. Mutações complexas de EGFR e a coexistência de mutações KRAS e EGFR foram identificadas, demonstrando complexidade molecular. A expressão proteica de FGFR1 estava presente na maioria dos carcinomas bronco-pulmonares, sendo a expressão mais elevada em adenocarcinomas e em carcinomas pleomórficos. A expressão mais elevada em carcinomas pleomórficos pode refletir a importância do FGFR1 no controle das vias EMT. A amplificação de FGFR1 foi identificada em adenocarcinomas (14.7%), carcinomas epidermoides (20.8%), carcinomas adenoescamosos (25%) e em carcinomas pleomórficos (30%), sem diferenças significativas. Apesar da amplificação FGFR1 ter sido observada mais frequentemente em carcinomas epidermoides que em adenocarcinomas, estes resultados sugerem que os outros tipos histológicos, tal como os carcinomas adenoescamosos, carcinomas pleomórficos, adenocarcinomas e mesmo os carcinomas de células pequenas, podem apresentar amplificação de FGR1 e beneficiar de terapêutica dirigida. Os carcinomas bronco-pulmonares demonstram particularidades com implicações biológicas, clinicas e terapêuticas. A importância do diagnóstico anátomo-patológico preciso, do reconhecimento dos padrões dos adenocarcinomas e da carcinogénese bronco-pulmonar relacionada com biomarcadores com valor preditivo para terapia dirigida é salientada.por
dc.language.isoengpor
dc.rightsopen accesspor
dc.titleHeterogeneity in bronchial-pulmonary carcinomas: immunohistochemical and molecular characterization-
dc.typedoctoralThesispor
dc.identifier.tid101507569-
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