Aldosterona e seus receptores: novos alvos para a prevenção da morte de neurónios na retinopatia diabética

Abstract

Diabetic retinopathy (DR) is the main cause of blindness of people in working age. The prevalence of DR increases with duration of diabetes, and nearly all persons with type 1 diabetes and more than 60% of those with type 2 have some retinopathy after 20 years. Since a large percentage of patients diagnosed with diabetes end up developing retinopathy, considerable effort is being invested on prophylactic interventions. Early work focused on improving glycemic control; however, clinical observations demonstrated that blood pressure is an important modifiable risk factor for diabetic retinopathy and that reducing high blood pressure decreased significantly the development and progression of retinopathy both type 1 and type 2 diabetic patients (Simó R e Hernández C, 2009). Therefore, have been developed studies on the reninangiotensin- aldosterone system (RAAS), system involved in the control blood pressure, blood volume and electrolyte balance. Over the last years has been demonstrated that some components of the RAAS are expressed in different constituents of the eye (Fletcher EL et. al., 2010). One of the RAAS components is angiotensin II (Ang II). Previous studies have shown that the eye has the ability to form Ang II (Fletcher et. al., 2010), and the effects of Ang II in the blood vessels of the retina are also known. Ang II causes vasoconstriction of retinal arterioles, capillaries and venules via actions on AT1R (Ang II type 1 receptor) (Kawamura et. al., 2004; Rokwood et. al., 1987; Schofelder et. al., 1998). However, the role played by aldosterone, the last component of the RAAS, in the development of retinal complications associated with diabetes has been poorly studied. Thus, the main purpose of this work was to study the effect of diabetes / hyperglycemia in the synthesis and action of aldosterone in the retina, in particular the effect of the antagonism of the mineralocorticoid receptor (MCR) with eplerenone in the prevention of retinal neuronal death induced by diabetes / hyperglycemia that occurs in the early stages of DR, even before the detection of vascular lesions. In this study we observed not only the presence of the MCR and aldosterone synthase in the retina, but also an increase in total protein levels of aldosterone synthase and MCR under hyperglycemic conditions in retinal cell cultures, and in diabetic animals. We have found that aldosterone can be synthesized in the retina, and in addition, we have confirmed its plasma levels are elevated in diabetic animals. This allows us toinduce that there is a retinal site and system of aldosterone action that is affected by diabetes / hyperglycemia. The viability and cellular death studies have demonstrated the involvement of the renin-angiotensin-aldosterone system in retinal neuronal death. In these studies we observed that the mineralocorticoid receptor antagonism prevent neuronal death by the process of necrosis of the retina and it occurs in the early stages of diabetic retinopathy. In summary, this study shows that there is a system of aldosterone action in the retina, that this system is affected by diabetes / hyperglycemia and the antagonism of MCR with eplerenone can be a potential therapeutic target for the treatment of diabetic retinopathy.

A retinopatia diabética (RD) é a principal causa de cegueira em pessoas em idade de trabalhar. A prevalência da RD aumenta com a duração da diabetes, quase todas as pessoas com diabetes do tipo 1 e mais de 60% das pessoas com o tipo 2 têm retinopatia após 20 anos de diabetes. Como uma grande parte das pessoas que têm diabetes tendem a desenvolver retinopatia, esforços consideráveis têm sido investidos em intervenções profiláticas. A melhoria do controle glicémico foi o primeiro factor a ser estudado, porém, ensaios clínicos têm demonstrado que a pressão arterial é um importante e modificável factor de risco para retinopatia diabética e que a redução da pressão arterial elevada diminui significativamente o desenvolvimento e progressão da retinopatia em ambos os tipos de pacientes diabéticos (Simó R e Hernández C, 2009). Assim, têm vindo a ser desenvolvidos estudos sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), sistema envolvido no controlo pressão arterial, volemia e equilíbrio hidroelectrolítico. Ao longo dos últimos anos tem sido demonstrado que alguns componentes do RAAS são expressos em diferentes constituintes do olho (Fletcher EL et. al., 2010). Um dos componentes do RAAS é a angiotensina II (Ang II). Estudos anteriores mostram que o olho possui a capacidade de formar Ang II (Fletcher EL et. al., 2010), sendo também conhecidos os efeitos da Ang II nos vasos sanguíneos da retina. A Ang II provoca vasoconstrição das arteríolas retinianas, vénulas e capilares através da ligação ao receptor de angiotensina do tipo 1 (AT1R) (Kawamura et. al., 2004; Rokwood et. al., 1987; Schofelder et. al., 1998). No entanto, o papel da aldosterona, o último componente do RAAS, no desenvolvimento de complicações na retina associadas à diabetes, tem sido pouco estudado. Desta forma, o objectivo principal deste trabalho foi estudar o efeito da diabetes/hiperglicemia na síntese e acção da aldosterona na retina, em particular no efeito do antagonismo dos receptores mineralocorticóides (MCR) com eplerenona na prevenção da morte neuronal na retina induzida pela diabetes/hiperglicemia, que ocorre nas fases iniciais da RD, mesmo antes da detecção de lesões vasculares. Neste estudo observamos não só a presença dos MCR e da aldosterona sintetase na retina, mas também um aumento nos níveis de proteína total dos MCR e da aldosterona sintetase em culturas celulares de retinas, expostas a elevadas concentraçõesde glicose, e em modelos animais diabéticos. Para além de aldosterona poder ser sintetizada na retina, confirmamos que os seus níveis no plasma se encontram aumentados em modelos animais diabéticos. O que nos permite induzir que existe na retina um local e sistema de acção da aldosterona que é afectado pela diabetes/ hiperglicemia. Os estudos de viabilidade e morte celular vieram demonstrar o envolvimento do sistema renina-angiotensina-aldosterona na morte neuronal da retina. Através destes estudos podemos observar que o antagonismo dos receptores mineralocorticóides previne a morte neuronal, pelo processo de necrose, da retina que ocorre nas fases iniciais da retinopatia diabética. Em suma, este trabalho mostra que existe um sistema de acção da aldosterona na retina, que esse sistema é afectado pela diabetes/hiperglicemia e que o antagonismo dos MCR com eplerenona pode ser um possível alvo terapêutico para o tratamento da retinopatia diabética.