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Title: Contributo dos marcadores de síntese e de absorção do colesterol na terapêutica hipocolesterolemiante
Authors: Ramalho, Isabel Maria Aguilar Cabral Andrade 
Orientador: Ramos, Fernando
Santos, Lèlita
Keywords: Perfil do metabolismo do colesterol; Marcadores da síntese do colesterol; Marcadores da absorção do colesterol; Terapêutica hipocolesterolemiante
Issue Date: 27-Jul-2015
Citation: RAMALHO, Isabel Maria Aguilar Cabral Andrade - Contributo dos marcadores de síntese e de absorção do colesterol na terapêutica hipocolesterolemiante. Coimbra : [s.n.], 2015. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/27966
Abstract: As concentrações séricas de colesterol circulante são o produto do balanço entre o input da absorção exógena por via da alimentação, da síntese endógena das vias hepática e extra-hepáticas e da excreção. A disrupção desse equilíbrio pode causar a desregulação da homeostasia do metabolismo do colesterol, com reflexo na patogénese e progressão da doença cardiovascular aterosclerótica. Cada vez é maior o número de indivíduos com terapêutica hipocolesterolemiante, mas nem todos atingem o alvo terapêutico recomendado. Na variação do benefício da terapêutica (farmacológica ou dietética) estará certamente implícita a intervariabilidade do metabolismo do colesterol. Para o estudo do metabolismo do colesterol pode recorrer-se a métodos absolutos e/ou relativos. Face ao carácter invasivo, complexo e moroso dos métodos absolutos, são cada vez mais utilizados os percursores da biossíntese do colesterol e os fitoesteróis como marcadores relativos da eficiência da síntese e da absorção do colesterol, respetivamente, tanto mais que esta abordagem permite uma aplicação a larga escala e em estudos epidemiológicos. Porém ainda não existe um método analítico de referência, o que dificulta a comparabilidade de resultados entre estudos e a utilização em análises de rotina, estando contudo validada a determinação desses marcadores em amostras séricas humanas por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massa ou a deteção por ionização de chama. No nosso estudo do metabolismo do colesterol recorreu-se à cromatografia gasosa-espectrometria de massa (com monitorização seletiva de iões) para a determinação dos principais marcadores da síntese (latosterol e desmosterol) e da absorção (sitosterol, campesterol e o colestanol). Por recrutamento ao nível dos cuidados de saúde primários (região Centro), 212 indivíduos adultos (30-65 anos) hipercolesterolémicos (CT ≥200 mg/dL e/ou c-LDL ≥100 mg/dL), sem terapêutica hipocolesterolemiante, foram incluídos no nosso estudo pioneiro de caracterização do metabolismo do colesterol, através da determinação dos referidos marcadores séricos das vias da síntese e da absorção, complementado com a análise da ficha lipídica e a caracterização sociodemográfica, clínica e de estilos de vida. Foram observadas diferenças significativas em termos dos marcadores do metabolismo do colesterol e do perfil lipídico, em função do sexo, apresentando as mulheres, concentrações mais baixas dos marcadores de síntese do colesterol e dos parâmetros lipídicos tradicionais (à exceção do c-HDL) do que os homens. Verificou-se uma associação positiva significativa entre a idade e os marcadores da absorção do colesterol. A categorização em perfis de metabolismo do colesterol revelou diferenças significativas em função do sexo e da idade, com os indivíduos do sexo masculino a evidenciar tendência para um perfil de absorção baixa/síntese elevada, o qual está associado a maior prevalência de obesidade, diabetes e síndrome metabólica, caracterizado por valores elevados de índice de massa corporal e de lípidos aterogénicos (e concentrações baixas de c-HDL). Mais ainda, o contributo dos marcadores do metabolismo do colesterol na terapêutica hipocolesterolemiante foi avaliado em idosos hipercolesterolémicos (c-LDL ≤130 mg/dL) tratados com estatinas, através do estudo do efeito aditivo da toma de um leite fermentado suplementado com fitoesteróis (2 g/dia). A redução máxima do c-LDL ocorreu ao fim do segundo período de três semanas da intervenção dietética. Observou-se um aumento dos níveis séricos dos fitoesteróis campesterol e sitosterol. A supressão da absorção do colesterol pelos fitoesteróis traduziu-se por uma diminuição dos níveis de colestanol e por um aumento recíproco da taxa de síntese de colesterol. Indivíduos idosos tratados regularmente com o agente inibidor da síntese do colesterol, as estatinas, ainda têm benefício clínico através de intervenção dietética hipocolesterolemiante sobre a via da absorção do colesterol, um leite fermentado magro suplementado com fitoesteróis. Este estudo pioneiro no nosso país de caracterização do metabolismo do colesterol veio disponibilizar gamas de concentrações de esteróis não colesterolémicos usados como marcadores relativos da síntese e da absorção do colesterol, típicas da população portuguesa, e assim contribuir para a futura definição de intervalos de referência, em complementaridade das classes de risco existentes para o perfil lipídico. A categorização em perfis de metabolismo do colesterol permite a identificação dos indivíduos com uma taxa elevada, intermédia ou baixa de absorção (ou a inversa taxa de síntese) de colesterol, podendo ser útil na optimização individual da terapêutica hipocolesterolemiante.
Serum cholesterol concentrations reflect the balance between exogenous cholesterol derived from absorption of dietary cholesterol, endogenous cholesterol from hepatic and extra-hepatic synthesis, and excretion. The disruption of this equilibrium may lead to the dysregulation of cholesterol homeostasis, which plays a crucial role in the pathogenesis and progression of the atherogenic cardiovascular diseases. There are a growing number of individuals treated for hypercholesterolemia, but most still fail to attain the therapeutic LDL-C goal. The benefit resulting from a lifestyle/drug lipid-lowering therapy certainly reflects the broad range of variability of the cholesterol metabolism. Absolute and/or relative methods can be used for measuring human cholesterol metabolism. However, absolute measurement is invasive, methodologically complicated and time consuming. Therefore, the measurement of cholesterol biosynthesis precursors and of plant sterols, as surrogate markers of cholesterol synthesis and absorption, respectively, is increasingly being used, particularly because this approach is the only one that can be used for large-scale trials or population based studies. But there is still no reference method, which hampers the comparison of results between studies and their widespread use in routine measurements, although analysis by gas chromatography-mass spectrometry and gas chromatography-flame ionization detector has been reported to be completely validated in human serum samples. In our study of the cholesterol metabolism, gas chromatography-mass spectrometry (with selective ion monitoring) was used for the determination of the surrogate markers of cholesterol synthesis (lathosterol and desmosterol) and absorption (sitosterol, campesterol and cholestanol). After recruitment at primary health care units (Central region of Portugal), 212 adults (30-65 years old) with hypercholesterolemia (TC ≥200 mg/dL and/or LDL-C ≥100 mg/dL), none of whom were on any lipid-lowering therapy, were enrolled in our pioneering study for the characterization of the cholesterol metabolism, through the quantification of serum cholesterol absorption and synthesis surrogate markers and classical lipid parameters. The participants were also evaluated for socio-demographic, clinical and lifestyle characterization. Overall, sex-specific significant differences were observed in the cholesterol metabolism markers and lipid profiles; women had lower cholesterol synthesis marker concentrations and lipid parameters (except for HDL-C concentrations). Age-related significant differences were also found, including higher concentrations of cholesterol absorption markers in association with increasing age. When categorized into cholesterol metabolism profiles, our study showed sex and age-specific significant differences. Men had a higher tendency to be included in the low cholesterol absorption/high cholesterol synthesis trait, which is associated with a higher prevalence of obesity, diabetes and metabolic syndrome, as evidenced by their higher BMI, higher atherogenic lipid concentrations and lower HDL-C. In addition, these surrogate cholesterol markers were also assessed in elderly statin-treated patients (LDL-C ≤130 mg/dL) to study the “add-on” effect of 2g/day plant sterol enrichedfermented milk. Higher LDL-C reduction was obtained after the second 3-week period of intervention. Serum plant sterols levels of campesterol and sitosterol increased from baseline. Suppression in cholesterol absorption by plant sterols resulted in lower circulating cholestanol concentrations and in a reciprocal rise of the synthesis rate. Elderly patients treated regularly with statins, an inhibitor of the cholesterol biosynthesis, still show clinical benefit through non-pharmacological lipid-lowering intervention on the intestinal absorption, such as the association of a plant sterol enriched-low fat fermented milk. This is the first study conducted in our country for the characterization of cholesterol metabolism on the basis of non-cholesterol sterols used as surrogate markers of cholesterol synthesis and absorption, thus, rendering available ranges of concentrations typical of the Portuguese population, and also contributing for future definition of reference ranges, complementing the existing risk classes of the classical lipid parameters. The categorization into profiles of cholesterol metabolism allows the identification of individuals as having high, intermediate or low rates of gastrointestinal cholesterol absorption (and the inverse rates of hepatic synthesis), and extends the basis for phenotype-driven clinical assessments to guide lipid-lowering therapy.
Description: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde, no ramo das Ciências Biomédicas, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/27966
Rights: openAccess
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