Tratamento do melanoma maligno

Abstract

A incidência do melanoma tem vindo a aumentar nas últimas décadas. Apesar de constituir uma pequena fracção dos tumores cutâneos, é responsável pela maioria das mortes por neoplasias da pele. A excisão cirúrgica com margem adequada é a única abordagem com um papel potencialmente curativo, pelo que continua a ser a pedra-angular do tratamento. As principais alterações que se registaram na abordagem cirúrgica foram a revisão das margens de segurança (ainda hoje não consensuais) e a introdução da biópsia selectiva do gânglio sentinela, com valor prognóstico indiscutível, mas desprovida de valor no prolongamento da sobrevivência global dos doentes. As linfadenectomias estão indicadas apenas nos doentes com invasão tumoral do gânglio sentinela ou com metástases ganglionares clinicamente detectáveis no momento do diagnóstico ou durante a evolução. O melanoma avançado é resistente à maioria das terapêuticas disponíveis, pelo que os tratamentos adjuvantes visaram reduzir o potencial de disseminação da doença e, por essa via, melhorar a sobrevivência. Neste contexto, a imunoterapia com interferão alfa (INF-α) foi desenvolvida em diversos protocolos, aplicando-se principalmente aos melanomas com disseminação linfática. Posteriormente, foram surgindo outras terapêuticas com fundamento imunológico, como a interleucina-2 (IL-2) e outras citocinas recombinantes, os linfócitos infiltrantes do tumor (células TIL) ou células dendríticas activadas, diversos tipos de vacinas antitumorais e alguns anticorpos monoclonais (ipilimumab). O uso de agentes quimioterápicos isolados ou em associação está reservado para a doença metastática, com taxas de resposta bastante reduzidas. Todavia, a quimioterapia intra- 5 -arterial sob hipertermia (perfusão ou infusão regional hipertérmica) tem demonstrado taxas de resposta elevadas quando aplicada às metástases cutâneas em trânsito nos membros. Os avanços mais recentes no conhecimento da biologia do melanoma abarcam a identificação de moléculas importantes na oncogénese e progressão desta neoplasia, permitindo delinear novos alvos terapêuticos. Têm surgido fármacos com acção anti- -angiogénica (bevacizumab), inibidores de tirosina cinases (sorafenib, axitinib) e fármacos que interferem com a sobrevivência celular (oblimersen).

The incidence of melanoma is on rise in the last few decades. Although it is responsible for only a small fraction of cutaneous tumors, it’s responsible for most of the deaths caused by skin neoplasms. Surgical excision with an appropriate margin is the only potentially curative modality, being the cornerstone of melanoma treatment. The main developments affecting the surgical management of melanoma were the width of the surgical margins (which are still non consensual) and the introduction of sentinel lymph node biopsy, with an undeniable prognostic value but unsupplied of clinical value in prolonging the patient’s overall survival. Complete lymph node dissection is only indicated in patients with positive sentinel lymph node or with clinically palpable metastatic lymph nodes at the time of diagnosis or during the evolution of the disease. Metastatic melanoma is resistant to most of the available therapies. The development of adjuvant treatments aimed the reduction of tumor dissemination and improves patient’s quality of life. In this context, immunotherapy with alfa-interferon was developed in multiple protocols, mainly for lymphatic progressive melanomas. Other immunological therapies were also studied, like IL-2 and other recombinant cytokines, adoptive T-cell or dendritic cell transfer, trials with cancer vaccines and monoclonal antibodies (ipilimumab). 6 The use of isolated cytotoxic chemotherapy or in association with other kind of treatments is purely reserved for metastatic disease, with very poor responses. Nowadays, however, administration of high doses of intra-arterial chemotherapy (isolated limb perfusion or infusion) has revealed dramatic tumor response when applied to in-transit metastases in limb tumors. The understanding of melanoma biology disclosed important molecules in oncogenesis and disease progression, allowing the outline of new therapeutic targets. Anti-angiogenic strategies (bevacizumab), tyrosine-kinase inhibitors (sorafenib, axitinib) and molecules that interfere with cell survival have been emerging and explored in clinical trials.