Imagem molecular em doentes com carcinoma do colo do útero localmente avançado - estudo comparativo em doentes submetidas a radioterapia

Abstract

A imagem funcional e, em particular, a tomografia por emissão de positrões (PET) com fluorodesoxiglicose marcada com flúor-18 (18F-FDG), trouxe a expectativa da quantificação. A 18F-FDG PET/CT tornou-se útil em Oncologia, no diagnóstico e estadiamento, decisão terapêutica e avaliação de resposta ao tratamento. A recomendação actual é que a quantificação, sob a forma de Standardized Uptake Value (SUV), para uma ou várias regiões de interesse (ROI), seleccionadas pelo operador, seja incorporada no relatório do exame. Na prática, o SUV é afectado por diversos factores, dificultando a obtenção de estudos comparativos. A Radioterapia incorporou o PET/CT, que é comummente usado no planeamento de neoplasias da cabeça e pescoço, pulmão e linfomas. A neoplasia do colo do útero é um bom modelo de doença oncológica, pelas suas características de crescimento e de invasão. É uma doença hipóxica, radiorresistente e quimiorresistente, sendo a resposta à terapêutica por radiação ionizante, dose-dependente. A braquiterapia é prescrita sempre que existe resposta favorável do tumor à radiação. Na prática, a utilização de PET/CT em planeamento de radioterapia, exige o reconhecimento dos limites correctos do volume considerado. Estes limites são fortemente dependentes do observador e baseados, na maioria das vezes, em métodos de visualização directa, da zona de maior captação de 18F-FDG. A periferia dessas zonas tem aparência “esbatida”, gerando incerteza, no momento do delineamento. O nosso objectivo foi o de avaliar a informação que a PET/CT pode trazer ao diagnóstico e/ou à terapêutica, em Oncologia. Estudámos 32 doentes comcarcinoma do colo do útero, no Estadio IIB, IIIA e IIIB (FIGO), todas com 18F-FDG PET/CT ao diagnóstico e submetidas a radioquimioterapia, com ou sem braquiterapia. Duas doentes efectuaram 2a avaliação por PET/CT. As imagens de PET/CT foram objecto de tratamento, através de softwares de processamento e visualização de imagem, como o OsiriX® e o Mevislab®, tendo-se obtido imagens do delineamento do volume-alvo a irradiar. Foram analisadas e comparadas as volumetrias conseguidas, a partir do estudo cego e independente de dois peritos médicos, utilizando o software de planeamento Velocity Advanced Imaging (Velocity AI®). Foram incluídos conjuntos de imagens do PET/CT na plataforma Mevislab®, e conseguidas imagens de visualização independente: visualização planar, visualização 3D, visualização co-registada em modo multi-planar e visualização co- registada em modo 3D, com possibilidade de manipulação da visibilidade das tonalidades por interacção da tabela de cores, após a aplicação do que designámos pela Fracção de Captação Normalizada (FCN), obtida pela expressão FCN = CxW(g)/Nt onde C representa as contagens por pixel, W a massa em gramas e Nt o número total de contagens. Com estes valores construiu-se uma imagem das FCN que nos permitiu avaliar as regiões onde essa fracção de captação normalizada se encontrava acima de um limiar. Fez-se um estudo comparativo entre os dados resultantes das imagens de visualização, por 3 peritos independentes, em estudo cego e os dados obtidos da análise das imagens PET/CT “tradicionais”. Foram descritos casos exemplificativos do método de visualização encontrado e casos clínicos-tipo seleccionados consoante os factos evidenciados pelas imagens, no que diz respeito à lesão tumoral primária e às disseminações linfática e à distância. As doentes que foram submetidas a manobras urológicas tiveram piores índices de sobrevivência livre de doença (p=0,015) e de sobrevivência global (p=0,002). No que diz respeito ao tratamento, tiveram melhores índices de sobrevivência livre de doença (p=0,009) e de sobrevivência global (p=0,001), as doentes que efectuaram radioquimioterapia e conseguiram melhor sobrevivência global (p=0,040) as doentes submetidas a braquiterapia. No que diz respeito às volumetrias, verificou-se a existência de correlação positiva entre os volumes delineados por TC de planeamento e os volumes delineados com a informação PET/CT, da análise intra-observador (valor ρ=0,642 com p<0,001 para o observador A e ρ=0,593 com p<0,001 para o observador B). Verificou-se correlação positiva e estatisticamente significativa na análise inter-observador (ρ=0,935 com p<0,001). Da análise das imagens resultantes da aplicação da FCN e do método de visualização independente, pudemos encontrar informação relevante no que diz respeito à doença primária, à sua extensão linfática e à invasão à distância, existindo mesmo um caso em que foram encontradas adenopatias regionais peri- tumorais, não visíveis pelo método de informação “tradicional”. Todos os peritos médicos que analisaram as imagens após a aplicação da FCN foram concordantes no potencial que este método de visualização encerra. Em conclusão, há evidência de que através da navegação visual em modo CT, PET e sobretudo em modo fusão PET/CT podemos melhorar as perspectivas diagnósticas e/ou terapêuticas, através desta nova abordagem imagiológica. O processamento e metodologia de visualização encontrados, com a aplicação da FCN, permitiram a análise das imagens de PET/CT, sem necessidade de recorrer à definição de uma região de interesse, altamente dependente do observador, uniformizando imagens de diversos indivíduos e com diversas proveniências. Sendo o co-registo quase que natural e intrínseco no PET/CT, o mesmo não se verificou quando pretendemos comparar volumes de outras modalidades estruturais, obtidos em tempos e enquadramentos espaciais diversos, para efeitos de planeamento de radioterapia. Admite-se que seja imperioso seguir recomendações estritas na execução do PET/CT, para que possa ser de objectiva utilidade, para o fim a que se destina.

Functional imaging, particullary 18F -FDG positron emission tomography brought to medical community the expectation of quantification. 18F -FDG PET/CT has become a useful tool in Oncology with purposes of diagnosis and staging, therapeutic decision and evaluation of therapeutic response. The standardized uptake value (SUV) is the current quantification form and there are recommendations to include SUV in PET/CT clinical reports. Nevertheless, SUV is affected by multiple factors accounting for the difficulty of having comparative studies, between different exams. Radiotherapy soon included PET/CT in its workflow. PET/CT is currently used for radiotherapy planning in head and neck tumors, lung tumors and lymphomas. Cervical carcinoma is a good oncological disease model, in behalf of its local invasiveness and lymphatic and hematogenic dissemination. It is an hypoxic, radioresistant and chemoresistant disease and radiotherapy response is dose dependent. Brachytherapy prescription depends on good response to external radiotherapy. In clinical practice, the use of PET/CT for radiotherapy planning purposes depends on edges recognition of the tumor uptake area. Edges correct definition is difficult, as they appear diffuse to the observer, making it uncertain for tumor delineation. Our goal is the evaluation of PET/CT information for diagnosis or therapeutic decision. We studied 32 patients, with carcinoma of the cervix, stage IIB, IIIA, IIIB (FIGO), with 18F-FDG PET/CT at diagnosis, submitted to radiochemotherapy, with or without brachytherapy. Two patients had 2nd PET/CT.PET/CT images were included in image processing and visualization software (OsiriX® and Mevislab®). Volumes were measured and compared by two independent experts, in blind study, with Velocity Advanced Imaging (Velocity Al®). Images were included in Mevislab® platform and we obtained images of independent visualization: planar visualization, 3D visualization, co-registered multi-planar visualization and 3D co-registered visualization, with possibility of optimizing the visualization by interacting with color scale and transparencies after application of, what we called, a normalized uptake fraction (from portuguese, fracção de captação normalizada, FCN), from the expression FCN = C x W(g) / Nt where C represents counts/pixel, W mass in grams and Nt total counts. With these values an FCN image was constructed and we managed to evaluate regions of FCN above a threshold. We made a comparative study between data from images after applying FCN and before applying FCN, with the help of three medical experts. We selected cases in order to demonstrate this new method of visualization and a few clinical cases showing results about local primary, regional and paraaortic dissemination and distant lesions. Patients submitted to urological maneuvers had worse disease free survival and global survival indexes (p=0,015 and p=0,002 respectively). Patients submitted to complete radiochemotherapy registered better disease free survival (p=0,009) and global survival (p=0,001). Patients submitted to brachytherapy had better global survival (p=0,040). From volumes delineation intra-observer analysis, we obtained, for both observers, positive correlation and significant statistical impact (ρ=0,642 with p<0,001 for A observer and ρ=0,593 with p<0,001 for B observer). From volumes delineation interobserver analysis we obtained positive correlation and significant statistical impact (ρ=0,935 with p<0,001). Images analysis, after applying FCN and after applying the new independent visualization method, resulted in valuable information about primary tumor, lymphatic spread and distant lesions. All the experts agreed about the interest of this new method of image approaching and there was one reported evidence-case, with lymphatic pelvic dissemination only visualized after applying FCN and in 3D co- registered visualization. In conclusion, there is evidence that, through visual navigation in CT-mode but mainly in PET/CT-mode after application of FCN, we were allowed to analyze PET/CT images from different patients and different equipments, without the controversial ROI definition. Same results we did not managed to obtain when we intended to compare volumes from other modalities, obtained in different times and circumstances, for radiotherapy planning. We admit that it is mandatory to follow strict recommendations for PET/CT execution, in order to have the best results.