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Title: Estudo da Resistência Primária e Secundária de Helicobacter pylori aos Agentes Antimicrobianos - A realidade atual na região Centro de Portugal
Authors: Almeida, Nuno Miguel Peres de 
Orientador: Romãozinho, José Manuel Godinho Matos
Keywords: Medicina; Gastrenterologia; Helicobacter pylori; Resistência
Issue Date: 3-Mar-2015
Citation: ALMEIDA, Nuno Miguel Peres de - Estudo da resistência primária e secundária de helicobacter pylori aos agentes antimicrobianos : a realidade atual na região centro de Portugal. Coimbra : [s.n.], 2015. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/26663
Abstract: Existe uma resistência crescente de Helicobacter pylori (H. pylori) a vários antibióticos. Assim, recomenda-se que sejam estudados, a nível regional, os padrões de suscetibilidade desta bactéria e a eficácia dos esquemas terapêuticos habitualmente utilizados. Por outro lado, as manifestações clínicas e a resposta à terapêutica são condicionadas pelo genótipo de H. pylori e por fatores genéticos do hospedeiro, como o gene NOD2. Finalmente, no caso de estirpes multirresistentes é lícito recorrer a outros fármacos, sendo a doxiciclina uma alternativa. Objetivos A) Identificar as taxas de resistência de H. pylori aos antibióticos na região Centro de Portugal. B) Avaliar a eficácia dos esquemas empíricos triplos clássicos. C) Verificar se a doxiciclina pode ser útil nos casos de H. pylori com resistência tripla. D) Caracterizar o genótipo de H. pylori e eventuais correlações com modificações histopatológicas. E) Verificar se as mutações do gene NOD2 podem estar associadas a um risco aumentado de infeção por H. pylori, a modificações histológicas induzidas por esta bactéria ou à sua resistência aos antibióticos. Doentes e métodos Estudo prospetivo que incluiu: A) 180 doentes com UBT positivo, 103 sem tentativas prévias de tratamento e 77 já com terapêuticas anteriores infrutíferas. Foram submetidos a EDA com colheita de biopsias para estudos microbiológicos e histológicos. B) 103 doentes submetidos a 14 dias de terapêutica empírica com pantoprazol, amoxicilina e claritromicina (Grupo A) e 51 submetidos a 10 dias de tratamento com pantoprazol, amoxicilina e levofloxacina (Grupo B). As taxas de erradicação foram calculadas em ITT e PP; C) 16 doentes submetidos a pré-tratamento com pantoprazol seguido de pantoprazol, amoxicilina e doxiciclina (10 dias). D) 148 doentes infetados por uma única estirpe e com os resultados histológicos bem definidos, segundo as classificações de Sydney, OLGA e OLGIM. E) 86 doentes infetados, 51 dos quais com estudo genotípico e histológico, e 266 controlos, 64 dos quais com UBT negativo. Pesquisadas as principais mutações do gene NOD2 (L1007fsinsC; R702W e G908R). Resultados A) Identificada resistência à amoxicilina em 0,6% dos isolados, à claritromicina em 50% (primária–21,4%; secundária–88,3%), ao metronidazol em 34,4% (primária–29,1%; secundária–41,6%), à tetraciclina em 0,6%, e à levofloxacina em 33,9% (primária–26,2%; secundária–44,2%). O sexo feminino foi um fator preditivo de resistência à claritromicina e ao metronidazol. A falência de tratamentos anteriores determinou uma diminuição da sensibilidade à claritromicina. Os antecedentes de infeções frequentes, de familiares do primeiro grau com carcinoma gástrico e os baixos níveis educacionais estiveram associados a um aumento da resistência à levofloxacina. Foram detetadas mutações nos genes 23S rRNA em 86 isolados, gyrA em 50 e 16S rRNA em 4. Todos os isolados com mutações nos genes 23S rRNA e gyrA apresentavam resistência à claritromicina e à levofloxacina, respetivamente. B) As taxas de erradicação em ITT e PP foram: Grupo A–68,9% e 68,8%; Grupo B–52,9% e 55,1%. As falências terapêuticas estiveram associadas à resistência de H. pylori à claritromicina e à levofloxacina. A história de infeções frequentes foi outro fator de insucesso no grupo A. C) As taxas de erradicação foram de 0% em ITT e PP. D) Observados os seguintes genótipos: cagA–31,8%; cagE–45,9%; vacA s1a–24,3%; vacA s1b–19,6%; vacA s1c–0,7%; vacA s2–55,4%; vacA m1–20,9%; vacA m2–79,1%; vacA s1m1–18,9%; vacA s1m2–25,7%; vacA s2m1–2%; vacA s2m2–53,4%; iceA1–33,8%; iceA2–66,2%; babA2–12,2%. Identificadas as seguintes correlações: genótipo cagA com metaplasia intestinal, níveis mais elevados de atividade neutrofílica, inflamação crónica e estadios OLGIM; genótipo babA2 com densidades de colonização mais elevadas; genótipos vacA s1m1, cagA positivo+vacA s1m1 e cagA positivo+vacA s1m1+babA2 com presença de úlcera péptica e vacA s2m2 com anemia ferripriva. E) Presença de mutações NOD2 em 14 doentes (16,3%) e 31 controlos (11,7%) (p=0,264). Sem diferenças estatisticamente significativas entre os grupos e subgrupos excetuando a relação dos polimorfismos NOD2 com a presença de úlcera péptica. Conclusões A) As taxas de resistência de H. pylori à claritromicina, metronidazol e levofloxacina na região Centro de Portugal são muito elevadas. B) Os esquemas empíricos triplos de erradicação apresentam aqui taxas de sucesso inaceitáveis. C) O esquema triplo com IBP, amoxicilina e doxiciclina não constitui uma alternativa terapêutica nas estirpes multirresistentes. D) Os genótipos cagA, vacA s1m1 e babA2 são relativamente raros nas estirpes isoladas nesta região. Estes genótipos específicos estão associados com alterações histológicas gástricas e manifestações clínicas mais severas. E) As mutações NOD2 não condicionam um aumento da prevalência de H. pylori ou alterações histológicas gástricas mais severas mas, podem influenciar as manifestações clínicas determinadas por esta infeção.
There is an increased resistance of Helicobacter pylori (H. pylori) to multiple antibiotics. It is recommended to determine H. pylori antibiotic susceptibility rates and the efficacy of empirical eradication treatments in each region. Several H. pylori genes as well as host genotypes such as NOD2, can have a significant influence in clinical outcome and therapeutic success. Finally, for multiple resistant strains it is acceptable to use different antibiotics and doxycycline could be an alternative. Aims A) To determine primary and secondary H. pylori resistance rates in the central region of Portugal. B) Establish efficacy rates of first-line empiric triple treatments in the same region. C) Determine if doxycycline is an useful drug for triple resistant strains. D) Characterize H. pylori genotype in the same region and potential correlations with gastric histopathology modifications in infected individuals. E) Determine if NOD2 common mutations are associated with an increased risk of infection, if there is any correlation with clinical or histopathological variables or H. pylori antimicrobial resistance. Patients and methods Prospective study that included: A) 180 patients with positive UBT, 103 of them with no previous treatments and 77 with failed eradication attempts. They were submitted to upper digestive endoscopy with biopsies for microbiological and histological studies. B) 103 patients submitted to empiric triple therapy with pantoprazole, amoxicillin and clarithromycin, for 14 days (Group A) and 51 to empiric triple therapy with pantoprazole, amoxicillin and levofloxacin, for 10 days (Group B). Eradication success was determined on ITT and PP analysis. C) 16 patients submitted to pretreatment with pantoprazole followed by 10 days of pantoprazole, amoxicillin and doxycycline. D) 148 patients infected by a single H. pylori strain and with complete histopathological characterization according to updated Sydney system, OLGA and OLGIM. E) 86 patients with known H. pylori infection, 51 of them with genotypic and histological characterization, as well as 266 controls, 64 of them with negative UBT. NOD2 main mutations (L1007fsinsC, R702W and G908R) were determined. Results A) Among the 180 isolates 0.6% were resistant to amoxicillin, 50% to clarithromycin (primary resistance–21.4%; secondary resistance–88.3%), 34.4% to metronidazole (primary resistance–29.1%; secondary resistance–41.6%), 0.6% to tetracycline and 33.9% to levofloxacin (primary resistance–26.2%; secondary resistance–44.2%). Female sex was an independent predictive factor for clarithromycin and metronidazole resistance. Previous eradication failures were associated with a decrease in susceptibility to clarithromycin. History of frequent infections, first-degree relatives with gastric cancer and low education levels were associated with resistance to levofloxacin. Mutations in 23S rRNA, gyrA and 16S rRNA genes were detected in 86, 50 and 4 isolates, respectively. All isolates with mutations in 23S rRNA and gyrA genes were correspondingly resistant to clarithromycin and levofloxacin. B) Eradication rates on ITT and PP were: Group A–68.9% and 68.8%; Group B–52.9% and 55.1%. Therapeutic failures were related with H. pylori resistance to clarithromycin and levofloxacin and also with history of frequent infections in group A. C) Eradication rates were 0% on ITT and PP. D) Genotype distribution was: cagA–31.8%; cagE–45.9%; vacA s1a–24.3%; vacA s1b–19.6%; vacA s1c–0.7%; vacA s2–55.4%; vacA m1–20.9%; vacA m2–79.1%; vacA s1m1–18.9%; vacA s1m2–25.7%; vacA s2m1–2%; vacA s2m2–53.4%; iceA1–33.8%; iceA2–66.2%; babA2–12.2%. The following significant associations were identified: cagA genotype with intestinal metaplasia, higher levels of neutrophil activity, chronic inflammation and OLGIM stages; genotype babA2 with higher H. pylori density scores; genotypes vacA s1m1 cagA positive+vacA s1m1 and cagA positive+vacA s1m1+babA2 with peptic ulcer and vacA s2m2 with iron-deficient anaemia. E) NOD2 mutations were found in 14 patients (16.3%) and 31 controls (11.7%) (p=0.264). There were no significant differences between groups and subgroups except for the relation of NOD2 polymorphisms with peptic ulcer. Conclusions A) H. pylori resistance rates to clarithromycin, metronidazole and levofloxacin in the central region of Portugal are very high. B) Empiric first and second-line triple treatments have unacceptable eradication rates. C) A triple-therapy protocol with PPI, amoxicillin and doxycycline is useless for multidrug-resistant H. pylori strains. D) cagA, vacA s1m1 and babA2 genotypes are relatively rare in this region. These genotypes are associated with a more severe pattern of H. pylori induced histopathological modifications and clinical manifestations. D) NOD2 mutations are not associated with increased prevalence of H. pylori infection or more severe gastric histopathological modifications but, such host polymorphisms could influence clinical manifestations.
Description: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde, no ramo de Medicina, na especialidade de Medicina Interna (Gastrenterologia), apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/26663
Rights: openAccess
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