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https://hdl.handle.net/10316/26430
DC Field | Value | Language |
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dc.contributor.advisor | Botelho, Maria | - |
dc.contributor.advisor | Serra, Arménio | - |
dc.contributor.author | Cândido, Mafalda | - |
dc.date.accessioned | 2014-07-28T09:29:59Z | - |
dc.date.available | 2014-07-28T09:29:59Z | - |
dc.date.issued | 2014-12-16 | - |
dc.date.submitted | 2014-07-28 | - |
dc.identifier.citation | CÂNDIDO, Mafalda Sofia Laranjo - Fotossensibilizadores para terapia e imagem em oncologia. Coimbra : [s.n.], 2014. Tese de doutoramento. Disponível na WWW em:<http://hdl.handle.net/10316/26430> | - |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/10316/26430 | - |
dc.description | Tese de doutoramento em Ciências da Saúde (Pré-Bolonha), Ramo de Ciências Biomédicas, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra | - |
dc.description.abstract | A terapia fotodinâmica (PDT, do inglês, photodynamic therapy) é uma terapêutica que depende da administração de um fotossensibilizador que, por si só, não tem efeito farmacológico, e da sua posterior ativação por irradiação, com luz visível de comprimento de onda adequado do local a tratar. Como consequência da fotoativação do fotossensibilizador, ocorre produção de espécies reativas de oxigénio (ROS, do inglês, reactive oxygen species) que determinam a morte celular. Pelo seu modo de ação, a PDT está associada a poucos efeitos secundários. Esta reduzida manifestação de efeitos secundários, deve-se não só ao facto do efeito citotóxico ocorrer apenas no local de ativação pela luz, mas também devido ao local de acumulação ser principalmente o tumor, dado que os fotossensibilizadores tipicamente se acumulam nas células tumorais, pelo que a PDT apresenta elevada seletividade. No contexto clínico, a PDT é utilizada em oftalmologia, em dermatologia e também em oncologia. No entanto, a sua utilização no tratamento de cancro mantem-se limitada, possivelmente, devido ao baixo número de fármacos aprovados e também ao baixo número de aprovações para terapêutica oncológica. Este trabalho teve como objetivo principal desenvolver novos fotossensibilizadores para PDT. Pretendeu-se desenvolver um fotossensibilizador com elevado potencial terapêutico, caracteriza-lo do ponto de vista fotoquímico, verificar o seu efeito fotodinâmico em várias linhas celulares tumorais, contribuir para esclarecer as suas vias moleculares de atuação e estudar o seu potencial terapêutico in vivo e biodistribuição. Paralelamente, pretendeu-se desenvolver outro fotossensibilizador passível de ser complexado com tecnécio-99 metastável (99mTc), otimizar um procedimento de marcação simples e reprodutível e estudar a biodistribuição do complexo. Esta vertente, de associação da PDT à medicina nuclear, pode proporcionar a maximização do efeito terapêutico pela identificação do momento de captação máxima pelo tumor.Para a concretização destes objetivos utilizaram-se diversas metodologias desde a síntese química, estudos in vitro, em que se recorreu a diversas metodologias das quais são exemplo, a microscopia confocal, a citometria de fluxo, o western blot e marcação radioativa e a microcromatografia ascendente em camada fina, até aos estudos in vivo. Foi possível sintetizar o fotossensibilizador BBr2HPC, com caraterísticas fotoquímicas adequadas à utilização em terapêutica, nomeadamente, uma banda com elevada absorção a 645 nm. O valor de IC50 deste fotossensibilizador nas linhas celulares humanas de carcinoma colorretal, carcinoma do esófago e melanoma melanocítico foi na ordem de nanomolar, o que aponta para um efeito terapêutico promissor. Verificou-se que o fotossensibilizador BBr2HPC é captado pelas células de carcinoma colorretal e de carcinoma do esófago e que se acumula nas mitocôndrias, nos lisossomas e no retículo endoplasmático, mas não penetra no núcleo celular. Após a fotossensibilização verificou-se que o tipo de morte celular ativado, apoptose ou necrose, é influenciado pela concentração do fotossensibilizador e tipo de célula tumoral. Várias ROS estão implicadas no efeito fotodinâmico do fotossensibilizador BBr2HPC e os mecanismos citoprotetores não parecem ser suficientes para inibir os danos celulares. Os estudos in vivo comprovaram o efeito terapêutico significativo do tratamento fotodinâmico, baseado no fotossensibilizador BBr2HPC, particularmente quando administrada uma concentração de 2 mg/kg e irradiação após 24 horas, em que se observaram casos de resposta patológica completa. A eliminação deste fotossensibilizador é hepatobiliar e urinária e o tempo de eliminação aponta para um perfil de segurança favorável numa fase pré-clínica. Na perspetiva do desenvolvimento de um fotossensibilizador com propriedades adequadas à aplicação diagnóstica, sintetizou-se e caracterizou-se o 2CPP. Este fotossensibilizador foi caracterizado e complexado com 99mTc, após o desenvolvimento de uma metodologia de marcação radioquímica simples e reprodutível que permitiu obter uma formulação com uma eficiência de marcação superior a 92%, estável no tempo in vitro e em soro sanguíneo humano. Este fotossensibilizador, também apresenta um perfil de eliminação hepatobiliar e urinário e apresenta potencial para estudos de imagem. Com este trabalho, foi possível concretizar o objetivo de desenvolver um fotossensibilizador com intuito terapêutico, caracterizar as suas vias subcelulares de atuação e verificar o seu desempenho pré-clínico que se revelou extremamente promissor. Paralelamente, a utilização de fotossensibilizadores complexados com radioisótopos constituiu uma abordagem de medicina personalizada em PDT, através da medicina nuclear, com potencialidade teranóstica e de seguimento. | por |
dc.language.iso | por | por |
dc.rights | openAccess | - |
dc.title | Fotossensibilizadores para terapia e imagem em oncologia | por |
dc.type | doctoralThesis | por |
dc.identifier.tid | 101286295 | - |
item.fulltext | Com Texto completo | - |
item.openairecristype | http://purl.org/coar/resource_type/c_18cf | - |
item.grantfulltext | open | - |
item.languageiso639-1 | pt | - |
item.openairetype | doctoralThesis | - |
item.cerifentitytype | Publications | - |
crisitem.author.orcid | 0000-0003-0689-6007 | - |
crisitem.advisor.researchunit | CNC - Center for Neuroscience and Cell Biology | - |
crisitem.advisor.researchunit | CEMMPRE - Centre for Mechanical Engineering, Materials and Processes | - |
crisitem.advisor.orcid | 0000-0001-7202-1650 | - |
crisitem.advisor.orcid | 0000-0001-8664-2757 | - |
Appears in Collections: | FMUC Medicina - Teses de Doutoramento |
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