Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/25851
Title: The role of polyphenols and reactive nitrogen species in inflammatory conditions of the gastrointestinal tract|
Authors: Ferreira, Elisabete Priscila Pinto 
Orientador: Laranjinha, João
Keywords: Doenças inflamatórias intestinais; Extratos polifenólicos de vinho tinto; Efeitos anti-inflamatórios; Óxido Nítrico; Nrf2
Issue Date: 2011
Place of publication or event: Coimbra
Abstract: Inflammatory Bowel Diseases (IBD) are a group of chronic inflammatory diseases of the gastrointestinal tract with a high degree of incidence worldwide. Nowadays, a specific treatment of IBD is still not available and the most currently drugs used in its treatment are associated with significant side effects that limit their use. The lack of effectiveness and the adverse effects of standard therapies have increased the need for searching new treatment strategies that combine efficacy and safety. Dietary polyphenols have been shown to exert beneficial effects on human health but the underlying mechanism are still a matter of controversy. Initially though to be antioxidants in vivo, because of extensive biotransformation and poor bioavailability, it is now widely accepted that this is an unlike activity mediating their biological impact. In fact, it has been shown that the anti-inflammatory effect of polyphenols (among others) cannot be merely explained on basis of their antioxidant capacity and it is now known that the redox regulation of several signal transduction pathways must be implied to explain their cellular effects. Red wine is very rich in these phenolic compounds and in the last years numerous studies described health-promoting effects of this beverage, including antiinflammatory proprieties, but the molecular mechanisms underlying its protective role remain largely unknown. A clear understanding of the molecular mechanisms of action of polyphenols is crucial in the valuation of these potent molecules as potential prophylactic and therapeutic agents in IBD. Given the fact that the gastrointestinal tract is a compartment where the dietary polyphenols reach high concentrations in a non-modified structure this work pretends to evaluate the potential anti-inflammatory effect of a red wine polyphenolic extract (RWE) in gastrointestinal inflammation and investigate which are the mechanisms involved in its anti-inflammatory action. Particularly, to determine if RWE have the capacity to modulate nitric oxide fluxes, activate the Nrf2 pathway leading to the induced expression of cytoprotective genes and also affect the NF-­‐κB pathway using cultured intestinal cell models. Overall, results suport that RWE have a protective effect against inflammation not compromising cell viability. Mechanistically, this conclusion is supported by the interference with cellular inflammatory pathways, inhibiting the production of 10 inflammatory mediators. In fact, RWE inhibited IκB degradation induced by TNF-α, partially suppressed TNF-α -induced IL-8 overproduction and prevented the iNOS protein expression induced by cytokines, thus leading to a significant reduction in ●NO overproduction. RWE also reduce the levels of tyrosine nitration and alter occludin expression and distribution. Furthermore RWE also have an effect in the Nrf2 pathway increasing its translocation to the nucleus and the expression of its target genes.
As Doenças Inflamatórias Intestinais (DII) são um grupo de doenças inflamatórias graves do trato gastrointestinal com um elevado grau de incidência na população mundial. Atualmente ainda não existe um tratamento específico para DII e os fármacos mais frequentemente usados no seu tratamento estão associados a efeitos adversos significativos que limitam o seu uso. A falta de efetividade e os efeitos adversos das terapias atuais têm aumentado a necessidade de procurar novas estratégias terapêuticas que combinem eficácia e segurança. Os polifenóis da dieta têm vindo a demonstrar exercer efeitos benéficos para a saúde humana mas os mecanismos moleculares subjacentes são ainda tema de controvérsia. Inicialmente pensava-se que estes compostos atuassem como antioxidantes in vivo mas devido à sua extensa biotransformação e reduzida biodisponibilidade é agora aceite que o seu impacto biológico não se deve meramente a esta característica. De facto, foi provado que os efeitos anti-inflamatórios (entre outros) dos polifenóis não podem ser somente explicados pela sua capacidade antioxidante e sabe-se agora que a regulação redox de várias vias de transdução de sinal devem estar implicadas na explicação dos seus efeitos celulares. O vinho tinto é muito rico nestes compostos e nos últimos anos numerosos estudos descreveram efeitos benéficos para a saúde tais como propriedades antiinflamatórias, no entanto os aspectos fundamentais dos mecanismos de ação moleculares subjacentes à sua ação protetora permanecem ainda por esclarecer. Uma clara compreensão dos mecanismos moleculares de ação dos polifenóis é crucial na validação destas promissoras moléculas como potenciais agentes profiláticos e terapêuticos em DII. Dado que o trato gastrointestinal é um compartimento em que os polifenóis da dieta atingem concentrações elevadas numa estrutura não-modificada, este trabalho pretende avaliar o potencial efeito anti-inflamatório de um extrato polifenólico de vinho tinto (EVT) na inflamação gastrointestinal e investigar quais os mecanismos envolvidos neste efeito. Particularmente determinar se os EVT possuem a capacidade de modular fluxos de óxido nítrico, ativar a via do Nrf2 levando à indução da expressão de genes citoprotetivos e também afectar a via do NF-­‐κB usando um modelo de células intestinais, as células HT-29. Globalmente, os resultados demonstram que os EVT possuem um papel protetor contra a inflamação não comprometendo a viabilidade celular. Esta conclsuão é mecanisticamente suportada pela intereferência com vias celulares de inflamação. De facto, o EVT inibiu a degradação de IκB induzida por TNF-α, suprimiu parcialmente a sobreprodução de IL-8 e preveniu a expressão de iNOS induzida por citocinas o que levou a uma significativa redução da sobreprodução de ●NO. O EVT também diminui os níveis de nitração de tirosina e a expressão de ocludina foi reduzida e alterada. Para além disso EVT também afectam a via de sinalização do Nrf2 aumentando a sua translocação para o núcleo e aumentando a expressão dos seus genes alvo.
Description: Dissertação de mestrado em Bioquímica apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.
URI: http://hdl.handle.net/10316/25851
Rights: openAccess
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