Potencial efeito terapêutico da piridoxamina na disfunção endotelial macrovascular na diabetes tipo 2

Abstract

A diabetes tipo 2 é uma patologia complexa que apresentou uma crescente prevalência nas últimas décadas e está associada a doenças vasculares. As doenças macrovasculares representam actualmente a principal causa de mortalidade na diabetes tipo 2. A disfunção endotelial, caracterizada genericamente pela reduzida disponibilidade de óxido nítrico (NO), é uma condição que precede o desenvolvimento de lesões sintomáticas e como tal, um marcador precoce de doença macrovascular. A hiperglicemia, dislipidemia, stress oxidativo, insulino- -resistência estão na génese do desenvolvimento de doenças macrovasculares. Assim como a acumulação e a formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs) devido à hiperglicemia prolongada. Com o aumento da compreensão patológica subjacente à disfunção endotelial, novas abordagens terapêuticas estão a ser alvo de estudo, como é o caso da piridoxamina. A descoberta de que a piridoxamina pode inibir reacções de glicação e consequentemente a formação de AGEs, estimulou o interesse por este composto, numa perspectiva de potencial agente farmacológico no tratamento de doenças vasculares associadas à diabetes. No entanto, a sua potencial acção farmacológica ao nível macrovascular permanece ainda por esclarecer. Assim, este estudo teve como principal objectivo investigar o potencial efeito farmacológico da piridoxamina nos marcadores de função endotelial, stress oxidativo e glicação, num modelo animal de diabetes tipo 2, os ratos Goto-kakizaki (GK) e no respectivo modelo animal não diabético, os ratos Wistar (W). Para tal, os ratos W e GK com 6 meses de idade foram sujeitos ao tratamento com piridoxamina durante 4 semanas. Os efeitos da piridoxamina foram investigados no relaxamento vascular dependente e independente do endotélio em segmentos de artéria aorta dos diferentes grupos. O perfil metabólico, a acumulação de Nε-carboximetil lisina (CML), a expressão do receptor para AGEs (RAGE), a actividade da enzima óxido nítrico sintetase endotelial (eNOS), os níveis de stress oxidativo, a integridade da via de sinalização cGMP/NO e os parâmetros da função renal foram avaliados. Previamente demonstrou-se que os ratos GK apresentavam uma disfunção endotelial, elevados níveis de stress oxidativo e de CML e alterações na via de sinalização do cGMP/NO (Sena et al, 2011). Neste estudo verificou-se que o tratamento com piridoxamina diminuiu os níveis de triglicerídeos e os níveis de stress oxidativo nos diferentes grupos de estudos. Por outro lado, nos ratos diabético a piridoxamina melhorou o vasorelaxamento dependente do endotélio VIII e aumentou a sensibilidade no vasorelaxamento independente do endotélio. Para além disso, verificou-se que a piridoxamina reduziu os níveis de CML nos ratos GK tratados que foi acompanhada pela diminuição da expressão dos níveis de RAGE nos segmentos da artéria aorta. A via de sinalização do cGMP/NO nos ratos GK tratados com piridoxamina é revertida o que por si só explica os resultados positivos observados no vasorelaxamento dependente do endotélio nos ratos GK tratados. Este estudo, permite concluir que a piridoxamina reestabelece a função endotelial e melhora significativamente os níveis de glicação e de stress oxidativo e reduz a dislipidemia nos ratos GK tratados. A piridoxamina pode assim, vir a ser considerada como uma terapêutica adicional no tratamento da disfunção endotelial macrovascular na diabetes tipo2

Type 2 diabetes is a complex pathology that showed an increasing prevalence in recent decades and is associated with vascular disease. Macrovascular diseases currently represent the leading cause of mortality and morbidity in type 2 diabetes. Endothelial dysfunction, characterized generally by the reduced availability of nitric oxide (NO), is a condition that precedes the development of symptomatic lesions and as such, an early marker of macrovascular disease. Hyperglycemia, dyslipidemia, oxidative stress, insulin resistance are at the root of the development of macrovascular disease. Just as the accumulation and formation of advanced glycation end products (AGEs) due to prolonged hyperglycemia. With increased understanding of the underlying pathological endothelial dysfunction, new therapeutic approaches are to be investigated, as is the case of pyridoxamine. The discovery that pyridoxamine can inhibit glycation reactions and consequently the formation of AGEs, stimulated new interest in this compound from the perspective of a potential pharmacological agent in the treatment of vascular diseases associated with diabetes. However, its potential pharmacological action on macrovascular level remains to be fully elucidated. Therefore, this study aimed to investigate the potential pharmacological effect of pyridoxamine on markers of endothelial function, oxidative stress, and glycation, in an animal model of type 2 diabetes, rats Goto-kakizaki (GK) and in the respective non-diabetic controls, normal Wistar rats (W). To this end, W and GK rats at 5 months of age were subjected to treatment with pyridoxamine for 4 weeks. The effects of pyridoxamine vasorelaxation were investigated in endothelium-dependent and independent segments of the aorta of the different groups. The metabolic profile, the accumulation of Nε-carboxymethyl lysine (CML), the expression of the receptor for AGEs (RAGE), the activity of the enzyme nitric oxide synthase (eNOS), levels of oxidative stress, the integrity of cGMP/NO pathway and renal function were evaluated. Previously it was demonstrated that GK rats showed endothelial dysfunction, high levels of oxidative stress and CML and alterations in cGMP/NO signaling pathway (Sena et al., 2011). In this study, treatment with pyridoxamine decreased triglyceride levels and oxidative stress in the different study groups. In diabetic GK rats, pyridoxamine was able to improve the endothelium-dependent vasorelaxation and increased sensitivity in endothelium-independent vasorelaxation. In addition, we found that pyridoxamine reduced levels of CML treated GK rats were accompanied by decreased expression levels of RAGE in the segments of the aorta. X The cGMP / NO signaling pathway in GK rats treated with pyridoxamine is reversed which explains and reinforces the positive results observed in endothelium- -dependent vasorelaxation. This study enabled the conclusion that pyridoxamine restores endothelial function and significantly improves the levels of glycation and oxidative stress and reduces triglicerides in GK treated rats. Pyridoxamine can be an additional therapeutic option in the treatment of macrovascular endothelial dysfunction in type 2 diabetes.