An Investigation into the Solid State Properties of Olanzapine and Paroxetine HCl and their Solid Dispersion Systems

Abstract

Physical characterisation of pharmaceutical solids is an integral aspect of the drug development process and has attracted increased attention over the past decades. Each active pharmaceutical ingredient (API), may exist in different crystalline forms (polymorphs), incorporate water in their structure (pseudopolymorphs) or be converted, intentionally or not, to an amorphous state. As consequence of all this variety of forms, a full toolbox of characterisation techniques is nowadays available, combining high resolution thermoanalytical techniques with highly precise diffraction methods and advanced computational resources. The work presented in this thesis aimed to provide an in-depth understanding of the physicochemical properties of single drug molecules (olanzapine and paroxetine HCl) and final formulated systems in varying physical states including different crystalline entities and amorphous systems. In this work, a combination of thermal (standard differential scanning calorimetry (DSC), modulated temperature DSC (MTDSC), thermogravimetric analysis (TGA) and hot stage microscopy (HSM)), diffraction (X-ray powder diffraction (XRPD) combined, in some studies, with variable humidity (VH) or temperature (VT)) and spectroscopic techniques (attenuated total reflectance–Fourier transform infrared (ATR-FTIR)) were extensively used. Dynamic vapour sorption (DVS), Karl Fischer titration (KFT) and scanning electron microscopy (SEM) were as well of great importance. Dissolution performance and physical stability studies were also evaluated. At first, a thorough investigation into the solid state of paroxetine HCl was performed. Aspects such as the interaction with water and the interconversion between the two crystalline forms, Form I and II, were fully explored. This enabled to successfully clarifying the nature, location and bonding strength of the water molecules in the crystalline structure of paroxetine HCl Form II (Chapter 3). These findings allowed proper recognition of Form II as a non-stoichiometric hydrate with unusual behaviour, and challenges the previous designation as an anhydrous form with a hygroscopic nature. On the other hand, the specific conditions that led to the dehydration of Form I were fully investigated (Chapter 4). The dehydration of Form I was found to require both ultra-dry environment and high temperatures. As a consequence of this process a new anhydrous form of paroxetine HCl has been identified. After this structural characterisation, studies were conducted on the conversion of paroxetine HCl to an amorphous state, either alone (Chapter 5) or molecularly dispersed in polyvinylpyrrolidone vinyl-acetate (PVPVA, Chapter 6). Chapter 5 provided a detailed thermal characterisation using thermodynamic and kinetic parameters of amorphous paroxetine HCl prepared via melt quenching method. The results obtained were then correlated with the stability of this form over storage. In Chapter 6, parameters such as the initial hydration state of the drug (paroxetine Forms I and II) and the methodology used (spray drying (SD) and hot melt extrusion (HME)) were found not only to influence the dissolution rate of the prepared systems but also its physical stability. Finally, the acquired knowledge in the preparation of solid dispersion systems was applied to a Biopharmaceutical Classification System (BCS) Class 2 drug (olanzapine, OLZ) using HME as the selected technology and considering the influence of different polymeric carriers (Chapter 7). This study showed an interesting interplay between the extrusion temperature, drug loading, drug physical state and polymer chemistry that can be further applied to other poorly soluble APIs. To conclude, the research carried out and detailed within this thesis aims to contribute to a better understanding of the complex solid state characterisation of pharmaceutical drugs and formulated systems prepared via solid dispersion methods. To the end, this work has identified several issues and possible areas for future research in the pharmaceutical field.

A caracterização física de fármacos e excipientes é um aspecto integrante do processo de desenvolvimento de medicamentos e tem atraído crescente atenção ao longo das últimas décadas. Cada fármaco (active pharmaceutical ingredient (API)) ou mesmo excipiente, pode existir em diferentes formas cristalinas (polimorfos), incorporar água na sua estrutura (pseudopolimorfos) ou ser convertido, de forma intencional ou não, num estado amorfo. Em consequência desta variedade possível de formas, um conjunto de técnicas de caracterização encontra-se hoje em dia disponível, combinando técnicas termoanalíticas de alta resolução com métodos de difração de alta precisão e recursos computacionais avançados. O trabalho apresentado nesta tese teve como objetivo proporcionar uma compreensão profunda das propriedades físico-químicas de fármacos (olanzapina e cloridrato de paroxetina) e produtos finais em vários estados físicos, incluindo diferentes entidades cristalinas e sistemas amorfos. Neste trabalho, uma combinação de técnicas térmicas (calorimetria de varrimento diferencial (DSC), com ou sem modelação de temperatura (MTDSC)), análise termogravimétrica (TGA) e microscopia de platina aquecida (HSM)), difração (difração de raios X de pó (XRPD) combinada, em alguns estudos, com variação de humidade (VH) ou temperatura (VT)) e técnicas espectroscópicas (espectroscopia de infravermelho (ATR-FTIR)) foram amplamente utilizadas. Dynamic vapour sorption (DVS), Karl Fischer (KFT) e microscopia eletrónica de varrimento (SEM) foram também de grande importância. Finalmente, ensaios de dissolução e estudos de estabilidade física foram ainda conduzidos em casos específicos. Numa primeira fase, foi desenvolvido um estudo pormenorizado sobre o estado sólido do cloridrato de paroxetina. Aspectos tais como a interação com a água e a interconversão entre as duas formas cristalinas do cloridrato de paroxetina, Formas I e II, foram cuidadosamente exploradas. Este estudo permitiu clarificar a natureza, localização e força de ligação das moléculas de água na estrutura cristalina da Forma II do cloridrato de paroxetina (Capítulo 3). Estes resultados permitiram assim identificar a Forma II como um hidrato não estequiométrico com um comportamento peculiar e excluir a sua prévia designação enquanto forma anidra com uma natureza higroscópica. Por outro lado, as condições específicas capazes de promover a desidratação da Forma I foram também estudadas (Capítulo 4). Verificou-se que a desidratação desta forma exige um ambiente extremamente seco e altas temperaturas. Em consequência deste processo uma nova forma anidra do cloridrato de paroxetina foi identificada. Após a caracterização estrutural das duas formas cristalinas do cloridrato de paroxetina, foram ainda realizados estudos sobre a conversão deste fármaco num estado amorfo, quer individualmente (Capítulo 5) ou disperso a nível molecular em polivinilpirrolidona vinil-acetato (PVPVA, Capítulo 6). O Capítulo 5 apresenta uma caracterização detalhada, com recurso a parâmetros termodinâmicos e cinéticos, da forma amorfa do cloridrato de paroxetina preparada por fusão e rápido arrefecimento. Os resultados obtidos foram em seguida correlacionados com a estabilidade física observada experimentalmente. Em continuação, o trabalho apresentado no Capítulo 6 concluiu que parâmetros, tais como o estado inicial de hidratação das duas formas da paroxetina e a metodologia usada para preparar as dispersões sólidas (spray drying (SD) e extrusão a quente (HME)), influenciam não só a velocidade de dissolução dos sistemas preparados, mas também a sua estabilidade e tendência para recristalização. Finalmente, o conhecimento adquirido na preparação de sistemas de dispersão sólida foi aplicado a um fármaco (olanzapina, OLZ) pertencente à Classe 2 do Sistema de Classificação Biofarmacêutico (BCS) usando HME como tecnologia selecionada e considerando a influência de diferentes polímeros (Capítulo 7). Este estudo revelou uma interessante relação entre a temperatura de extrusão, dosagem e estado físico do fármaco e ainda estrutura química do polímero. Os resultados obtidos neste estudo visam contribuir para um melhor entendimento das estratégias possíveis usadas no melhoramento da velocidade de dissolução de outros fármacos pouco solúveis. A título de conclusão, o estudo conduzido e apresentado detalhadamente nesta tese pretende contribuir para uma melhor compreensão da caracterização complexa do estado sólido de fármacos e sistemas farmacêuticos preparados através de métodos de dispersão sólida. Finalmente, este trabalho identificou vários problemas e possíveis áreas de investigação futura no domínio farmacêutico.