O papel do metilglioxal nas adaptações metabólicas do tecido adiposo quando sujeito a uma redução parcial da irrigação

Abstract

Introdução e objectivos: A disfunção do tecido adiposo resulta primariamente de uma acumulação lipídica incorrecta e hipoxia, que se pode reflectir numa inadequada adipogénese e angiogénese. A adaptação metabólica e angiogénica do tecido adiposo à hipoxia influencia a sua capacidade para lidar com lípidos e glicose circulantes, podendo assim afectar marcadores metabólicos a nível sistémico. O nosso grupo demonstrou recentemente que a glicação induzida por metilglioxal (MG) pode levar a uma diminuição da irrigação e alterações funcionais, normalmente observadas em modelos de desregulação metabólica. Baseado nestes resultados foi nosso objectivo avaliar o papel do MG nas adaptações metabólicas causadas por um decréscimo do fornecimento sanguíneo ao tecido adiposo epididimal, uma condição frequentemente observada em indivíduos obesos. Métodos: Um grupo de ratos Wistar com seis meses foi tratado diariamente com MG (WM, n=12), durante 8 semanas (75 mg/Kg/dia, diluído na água). Em seguida, ratos (W; WM: n=12) foram usados como controlos (n=4), e, os restantes (n=8) submetidos a laqueação de vasos sanguíneos no tecido adiposo epididimal esquerdo durante 1 e 48 horas (Wi 1h; WMi 1h;Wi 48h; WMi 48h: n=4/grupo). O tecido adiposo epididimal direito foi usado como controlo interno da experiência (Wc 1h; WMc 1h; Wc 48h; WMc 48h: n=4/grupo). 48 horas após a cirurgia e depois de um período de jejum de 6 horas, foram avaliados os níveis sanguíneos de glicose, lípidos e insulina. Resultados: Uma injecção i.v. de Evans Blue após o procedimento cirúrgico foi o método escolhido para quantificar o fornecimento sanguíneo ao tecido adiposo epididimal, estando a marcação significativamente diminuída 5 minutos depois, em comparação ao controlo interno. Com 1 hora de redução parcial da irrigação, os ratos sujeitos ao MG mostraram uma maior activação da ERK1/2, e da degradação de IκBα e menores níveis de Akt total e Perilipina A. Após 48 horas de redução da irrigação, os ratos mostraram aumentos significativos de glicose, insulina, ácidos gordos livres e triglicerídeos, bem como menores níveis de adiponectina. Também no tecido adiposo epididimal parcialmente isquémico dos ratos sujeitos à administração de MG, foram menores as expressões de IκBα, inibidor da via do NF-κB, de PPARγ e Perilipina A. Conclusões: Em conjunto, os nossos resultados sugerem que a acumulação de MG pode levar a uma diminuição da capacidade do tecido adiposo se adaptar à hipoxia, causando alterações metabólicas que se podem reflectir a nível sistémico.

Introduction and objectives: Adipose tissue dysfunction results primarily from impaired lipid storage and hypoxia, what may reflect defects of adipogenesis and angiogenesis. Metabolic and angiogenic adaptation of adipose tissue to hypoxia influences its ability to cope with circulating lipids and glucose and thus may affect the systemic metabolic markers. Our group recently showed that glycation induced by methylglyoxal (MG) may lead to decreased irrigation and functional alterations commonly observed in models of metabolic dysregulation. Based on that, our goal was now to study the role of MG in the metabolic adaptations caused by a decrease of blood supply in adipose tissue, a condition commonly observed in obese individuals. Methods: One group of Wistar rats was treated daily with methylglyoxal (WM) during 8 weeks (75 mg/Kg/day, diluted in water). After this time, the rats (W; WM: n=12) were used as control (n=4/group) as the others (n=8) were used for surgery-induced vessel block of the left epididymal adipose tissue during 1 and 48 hours (Wi 1h; WMi 1h;Wi 48h; WMi 48h: n=4/group). The right epididymal adipose tissue was used as an internal control of the experiment (Wc 1h; WMc 1h; Wc 48h; WMc 48h: n=4/group). 48 hours after surgery, glycemia, lipids and insulin were measured after 6 hours fasting. Results: Evans Bue i.v. injection after surgery was used to measure blood supply in adipose tissue and the staining was significantly decreased 5 minutes after injection, when comparing with the internal control. 1 hour of partial reduction of blood supply, MG-treated rats had higher levels of ERK1/2 activation, as well as, more IκBα degradation and lower levels of total Akt and Perilipin A. In addition, 48 hours after surgery all rats showed increased fasting glucose and insulinemia. However, MGtreated rats had higher levels of free fatty acids and triglycerides and decreased adiponectin levels. As well, the partially ischemic adipose tissue of MG-treated rats showed decreased levels of IκBα, an inhibitor of NF-κB pathway, and decreased levels of PPARγ. Conclusions: Altogether, our results suggest that MG accumulation may lead to a decreased ability of adipose tissue to adapt to hypoxia, causing metabolic alterations that may be reflected at the systemic level.