Efeitos da anestesia, analgesia e sedação em ser imaturo - estudo experimental e clínico

Abstract

Anualmente milhões de fetos e recém-nascidos humanos são expostos, direta ou indiretamente, a anestésicos gerais/sedativos ou analgésicos para alívio da dor e stresse cirúrgicos. As principais preocupações nesta área são dominadas pela perceção do aumento de risco de morbimortalidade e de efeitos nóxios potenciais no neurodesenvolvimento, originados pela anestesia/analgesia/sedação (A/A/S) utilizada em fase de imaturidade geral e designadamente do sistema nervoso central. Os efeitos da A/A/S, administrada a crianças jovens, e em particular a neonatos com patologia cirúrgica de risco, estão ainda insuficientemente estudados neste subgrupo pediátrico. O objetivo principal desta Tese foi contribuir para a fundamentação científica do tema, através da realização de um conjunto de estudos de índole experimental (Estudo A) e clínica (Estudos B a D). O nosso estudo experimental (Estudo A) levanta questões importantes relativas ao impacto no neurodesenvolvimento do ser imaturo exposto a midazolam ou fentanil, fármacos amplamente usados no contexto clínico estudado (neonatos internados em unidades de cuidados intensivos pediátricas submetidos a cirurgia sob anestesia). Utilizando um modelo murino neonatal de dor incisional pós-operatória constituíram-se 4 grupos experimentais: (1) fentanil, (2) midazolam, (3) sham e (4) não-operado, cujo desenvolvimento físico e comportamento foram avaliados ao longo do estudo após administração repetida dos fármacos teste. No final da experiência foi também realizado estudo histopatológico e histomorfométrico de áreas do córtex peri-rinal, giro dentado do hipocampo e cerebelo. Os nossos resultados sugerem que a administração repetida de fentanil ou de midazolam a ratos submetidos a stresse cirúrgico em fase de imaturidade cerebral alterou o crescimento e o desenvolvimento normais, tendo tido impacto variável, positivo ou negativo, nos diferentes parâmetros estudados, sendo de destacar aspetos globalmente positivos para o fentanil, com melhoria de aquisição de competências cognitivas (memória), e desfavoráveis para o midazolam que afetou negativamente a memória e o comportamento ansioso. Os estudos B e C tiveram, respetivamente, como objetivos (Estudo B) analisar os resultados e conclusões de estudos epidemiológicos publicados na literatura sobre perturbações persistentes do neurodesenvolvimento após exposição a anestésicos de crianças em fase de imaturidade cerebral e (Estudo C) analisar o perfil epidemiológico da morbimortalidade relacionada com a anestesia geral e cirurgia no primeiro ano de idade e em particular no período neonatal (primeiro mês de idade), utilizando o método de revisão sistemática da literatura. No Estudo B, a análise das publicações revelou estudos com numerosas limitações e conclusões discordantes que fazem com que a informação reportada ainda se considere insuficiente para mudar a prática clínica atual e no Estudo C observou-se grande variabilidade nos índices de mortalidade e morbilidade na faixa etária em análise, bem como nos seus subgrupos. No entanto, apesar da óbvia heterogeneidade metodológica e ausência de estudos específicos, os perfis epidemiológicos de morbimortalidade relacionada com a anestesia de crianças no primeiro ano de idade mostram frequência mais alta nesta faixa etária, com os maiores picos de incidência na anestesia de neonatos. O estudo D teve como objetivo a análise da morbimortalidade numa ampla coorte de recém-nascidos submetidos a cirurgia neonatal sob anestesia geral num centro regional de referência em Portugal, em contexto de cuidados otimizados de saúde para esta população. O recurso a análise estatística utilizando o método de regressão logística permitiu determinar fatores de risco independentes para mortalidade e fatores de risco independentes para complicações pós-operatórias graves (graus III a V na classificação de Clavien-Dindo) nos primeiros 30 dias após a cirurgia neonatal. Entre os resultados relevantes encontrou-se taxa de mortalidade intra-hospitalar de 6,4%, o que está dentro da prevalência encontrada em países desenvolvidos. A mortalidade e as complicações pós-operatórias graves após cirurgias neonatais sob anestesia geral nos primeiros 30 dias de pós-operatório foram respetivamente de 5% e 23%. As variáveis classificação de estado físico ASA 3 ou superior e enterocolite necrosante/perfuração gastrointestinal foram identificadas como fatores de risco independentes para mortalidade pós-operatória precoce neonatal e as variáveis mais do que uma intervenção, reparação cirúrgica de hérnia diafragmática congénita, prematuridade com menos de 32 semanas de gestação e cirurgia abdominal foram identificadas como fatores de risco independentes para complicações graves após a anestesia/cirurgia neonatal. O nosso contributo pessoal de índole experimental pode contribuir para apoiar o uso neonatal de fentanil, quando indicado, ou seja, em ambientes pós-cirúrgicos, incluindo em recém-nascidos prematuros. No que se refere ao midazolam a sua utilização deverá ser restringida à menor exposição possível, até esclarecimento dos seus efeitos no neurodesenvolvimento humano. No entanto, a extrapolação dos nossos dados para o contexto clínico deve ser feita com cautela, como em qualquer estudo com animais. O contributo providenciado pelos estudos clínicos, ao sistematizar as informações disponíveis e estabelecer fatores de risco independentes, pode ajudar os profissionais de saúde a orientar as intervenções para melhoria de resultados e definir o prognóstico pós-operatório em neonatos com patologia cirúrgica.

Every year millions of fetuses and newborn humans are exposed, directly or indirectly, to general anesthetics/analgesics /sedatives for pain relief and surgical stress. The main concerns in this area come from the perception of increased risk of morbidity and potential neurodevelopmental effects induced by anesthesia/analgesia/sedation (A/A/S) used during immaturity specially of the central nervous system. The effects of A/A/S, administered to young infants, particularly neonates with higher risk surgical pathology, are not yet sufficiently studied. The main objective of this thesis was to contribute to the scientific knowledge in this field, by conducting a series of studies of experimental (Study A) and clinical (Studies B to D) nature. Our experimental study (Study A) raises important questions about the impact on the neurodevelopment of immature beings exposed to midazolam or fentanyl , drugs widely used in the clinical setting further studied in this context (neonates hospitalized in pediatric intensive care units undergoing surgery under anesthesia). Using a murine model of neonatal postoperative pain, pups were divided into four groups: (1) fentanyl, (2) midazolam, (3) sham and (4) non-operated, whose physical development and behavior were evaluated over the study period after repeated administration of the test drug. At the end of the experiment, histopathological and histomorphometric study of areas of peri-rhinal cortex, dentate gyrus of the hippocampus and cerebellum was also conducted. Our results suggest that repeated administration of fentanyl or midazolam to rats subjected to surgical stress during brain immaturity altered the normal growth and development, with variable impact, either positive or negative, on the different parameters studied, with emphasis on globally positive findings for fentanyl, with improved acquisition of cognitive skills (memory) and unfavorable findings for midazolam which negatively affected memory and anxious behavior. Studies B and C, respectively , aimed (Study B) to analyze the results and conclusions of epidemiological studies published in literature on persistent neurodevelopmental disorders following exposure of children during brain immaturity to anesthetics and (Study C) to analyze the epidemiological profile of morbidity and mortality related to anesthesia and surgery in the first year of age and particularly in the neonatal period (first month of age), through a systematic review of the literature. In Study B , analysis of publications revealed studies with conflicting conclusions and numerous limitations that make the information reported still deemed insufficient to change current clinical practice and, in Study C, a great variability was observed in rates of mortality and morbidity in the age in analysis , as well as in its subgroups . However, despite the obvious methodological heterogeneity and absence of specific studies, epidemiological profiles of morbidity and mortality related to anesthesia in children in the first year of age showed higher frequency in this age group, with the highest peaks of incidence for neonates. Study D aimed to analyze the morbidity and mortality in a large cohort of infants undergoing neonatal surgery under general anesthesia in a regional center of reference in Portugal, in the context of optimal health care for this population. The use of statistical analysis using the logistic regression method allowed the determination of independent risk factors for mortality and for severe postoperative complications (grades III to V in the Clavien - Dindo classification) in the first 30 days after neonatal surgery. Among the relevant results, a 6.4 % rate of in-hospital mortality was found, which is within the prevalence reported by developed countries. Mortality and severe postoperative complications in the first 30 days after neonatal surgeries under general anesthesia were respectively 5% and 23%. Variables ASA physical status 3 or higher and necrotizing enterocolitis/gastrointestinal perforation were identified as independent risk factors for early neonatal postoperative mortality and variables more than one intervention, surgical repair of congenital diaphragmatic hernia, prematurity under 32 weeks gestational age and abdominal surgery were identified as independent risk factors for severe complications after neonatal anesthesia/surgery . Our personal contribution of experimental nature can help support the neonatal use of fentanyl, when indicated, in post-surgical settings, including in premature neonates. With regard to midazolam, its use should be restricted to the lowest exposure possible until its effects on human brain development are better clarified. However, extrapolation of our data to the clinical context should be done with caution as in any animal study. The contribution provided by the clinical studies, by systematizing the available information and establishing independent risk factors can help health professionals to improve results and to better define the postoperative outcome in neonates with surgical pathology.