Avaliação da utilidade de parâmetros cinéticos derivados do CA-125 no acompanhamento do cancro epitelial do ovário

Abstract

O cancro do ovário ocupa a posição cimeira no que diz respeito à mortalidade das neoplasias invasivas do aparelho genital feminino. O uso de marcadores tumorais é de enorme utilidade na prática clínica podendo ser utilizados em diferentes fases da doença, incluindo testes de rastreio, diagnóstico, factores de prognóstico, e para monitorizar o tratamento e/ou detecção de uma recaída. Na prática clínica do cancro do ovário o marcador tumoral mais utilizado para monitorizar a evolução da doença é o CA-125. O objectivo primário do trabalho proposto para a presente dissertação de doutoramento consistia no desenvolvimento de uma ferramenta informática capaz de melhorar a interpretação do CA-125, nomeadamente no que diz respeito à sua capacidade de prever a recidiva em doentes com cancro do ovário. Ao longo do presente trabalho foram então testados vários parâmetros cinéticos descritores das concentrações do CA-125, tendo sido inclusivamente introduzido pela primeira vez um novo parâmetro, a área sob a curva do CA-125 normalizada pelo tempo. Procurou-se numa primeira fase, estudar a cinética do CA-125 durante o tratamento primário com o objectivo de inferir sobre o prognóstico da doença e, numa fase posterior, estudar o comportamento do CA-125 após o tratamento primário com o objectivo da detecção da recidiva da doença. Durante a fase de tratamento primário, o tempo de semi-vida do CA- 125 é um dos parâmetros cinéticos mais estudados sendo um factor de prognóstico para o cancro do ovário. Com a nossa população 14 concluímos que com a determinação do tempo de semi-vida do CA- 125 é possível classificar o prognóstico da doença. No entanto, a determinação numérica do tempo de semi-vida nem sempre era possível. Atendendo a esta limitação foi experimentado um novo parâmetro cinético: a área sob a curva do CA-125 normalizada pelo tempo (ASC). A ASC do CA-125 apresenta vantagens sobre outros parâmetros cinéticos pois não assume qualquer condição sobre o valor sérico individual do CA-125 para o seu cálculo, como por exemplo a estabilização do CA-125 abaixo do seu valor normal, permitindo assim a sua determinação numérica sem quaisquer constrangimentos. A ASC do CA-125 durante o tratamento primário, por estar estreitamente relacionada com uma resposta completa à quimioterapia adjuvante, pode permitir classificar numericamente o resultado do tratamento, especialmente útil na comparação de diferentes tipos de tratamento, nomeadamente em estudos prospectivos. Na segunda fase do trabalho foi estudado o comportamento do CA- 125 e qual a sua relação com a recidiva. Foram estudados a velocidade de aumento do CA-125 e a aplicação da ASC do CA-125 na detecção da recidiva. Mais uma vez a aplicação da ASC do CA-125 apresenta vantagem sobre a velocidade de aumento (melhor exactidão e tempo médio até à recidiva mais consistente) e sem depender de nenhuma concentração individual do CA-125, havendo um efeito atenuante devido à variabilidade das concentrações do CA-125. E permitiu apresentar um tempo mediano até à recidiva muito superior ao 15 sugerido por Rustin e colaboradores (111 vs 63 dias), com valores de exactidão semelhantes (85% vs 88%), o que pode ter implicações clínicas de grande alcance. Finalmente, importa salientar que os parâmetros cinéticos derivados do CA-125, com destaque para a ASC, podem ser utilizados em estudos clínicos prospectivos na comparação de novos tratamentos com os utilizados na actualidade, ou então servir para ajustar o modo como determinada doente deve ser acompanhada.

Ovarian cancer comes in first place when we consider mortality related to malignant neoplasms of the female reproductive tract. The use of tumour markers is very useful in clinical practice for screening, diagnostic and treatment monitoring purposes. In clinical practice, CA-125 is the most commonly used tumour marker to monitor ovarian cancer progression. Therefore, the primary aim of this doctoral thesis was the development of software to assist interpretation of CA-125, given that it is a very useful tool to predict recurrence within individuals with ovarian cancer. Several kinetic parameters that relate to CA-125 concentrations were examined. For the first time, time-standardised area under the curve (AUC) of CA-125 was introduced as an additional parameter. The primary objective was to analyse the kinetics of CA-125 during the initial stages of treatment to verify disease prognosis. Post-early treatment CA-125 was then studied in an attempt to predict cancer recurrence. The half-life of CA-125 is one of the most closely investigated kinetic parameters during the initial stages of treatment. The half-life is also used to determine prognosis. However, it was not always possible to determine a precise half-life from our population data. For this reason, AUC was introduced as an additional parameter. 18 The advantage of CA-125 AUC is that its calculations do not require any assumption of individual CA-125 levels. Consequently it allows an accurate numerical classification. During early treatment CA-125 AUC may permit a numerical classification of disease response following a course of adjuvant chemotherapy. This would prove useful when comparing different treatment regimens, particularly in prospective studies. The second part of the overall investigation involved study of potential correlations between CA-125 and disease relapse. The increasing speed of CA-125 and the use of CA-125 AUC on relapse detection were both considered. As before, CA-125 AUC provided benefits of greater calculation accuracy without assumption of individual CA-125 levels. This resulted in less data variability. It allowed us to calculate an average time to relapse that was higher than that suggested by Rustin et al (111 vs 63 days), with a similar degree of accuracy (85% vs 88%). This may have important implications for clinical practice. Finally, it is important to say that kinetic parameters, which come from CA-125, such as AUC, may be used to evaluate novel treatments and ultimately revolutionise patient management.