Estratégias analgésicas para além da inibição das ciclooxigenases

Abstract

Este trabalho tem o objectivo de abordar as terapêuticas em curso, as novas modalidades de administração e as perspectivam em analgesia e que constituem ainda hoje desafios no combate à dor. No grupo dos opiáceos, os fármacos mais usados no combate à dor, um dos metabolitos activos da morfina é o M6G, composto com grandes possibilidades de vir a ser o substituto deste analgésico, pela sua elevada potência e melhor perfil de efeitos adversos. A metadona, por ser capaz de bloquear os receptores NMDA do glutamato e os transportadores das monoaminas confere-lhe grande capacidade para o combate à dor neuropática e oncológica. O remifentanilo, devido à sua farmacocinética demonstrou ser muito eficaz no controlo da dor pós-operatória, em cirurgia cardíaca e no trabalho de parto, com analgesia superior à da petidina. Os avanços nos AINE’s traduziram-se na introdução dos coxibes, com a capacidade de inibir selectivamente a COX-2. Os coxibes têm efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios semelhantes à dos AINEs não selectivos e só com metade dos efeitos adversos gastrointestinais, mas não conferem efeito cardioprotector por não terem influência sobre a agregação plaquetar e apresentarem toxicidade renal, à semelhança dos não selectivos. Estão em uso o celecoxibe, o etoricoxibe e o parecoxibe, este último utilizado como adjuvante dos opiáceos na anestesia multimodal. Alguns grupos de fármacos podem ser utilizados como adjuvantes, para potenciar e melhorar a acção dos analgésicos. De entre estes, foram aqui abordados: cetamina, antidepressores, anticonvulsivantes, anestésicos locais e canabinoides. Todos mostram eficácia na dor neuropática, mesmo com doses baixas. Os antidepressores tricíclicos, por bloquearem os canais de sódio, contribuiriam para o efeito antihiperálgico. Os anticonvulsivantes mais paradigmáticos são a gabapentina e a pregabalina que, por actuarem ao nível dos canais de cálcio dependentes de voltagem e diminuirem a libertação de glutamato são capazes de inibir a hiperalgesia e alodinia adjacente a patologias neuronais, incluindo traumatismos periféricos. As abordagens terapêuticas mais promissoras para o controlo da dor incluem a analgesia préemptiva, analgesia multimodal, intratectal, transdérmica, transmucosa oral, pulverização nasal ou sublingual. A analgesia pré-emptiva ou antecipada é utilizada para a maior parte das dores perioperatórias. A transdérmica é uma forma muito eficaz na dor crónica, especialmente para a dor oncológica, uma vez que só atinge concentrações terapêuticas ao fim de 12 a 32h após aplicação. No entanto, para esta situação foi desenvolvida uma técnica de administração de baixas doses de cloridrato de fentanilo por iontoforese transdérmica que torna esta técnica equivalente à morfina intravenosa por PCA. O conceito da abordagem multimodal, refere-se ao uso de diferentes classes de analgésicos e diferentes formas de administração para se obter maior alívio da dor e com cada vez menos efeitos adversos e menor consumo de opiáceos.

This work aims to address the new therapies and methods of analgesic administration that remain challenging subjects in pain relief. Opioids are the most used drugs to relieve pain. One of the active metabolites of morphine is M6G, which has a great potential to become the morphine substitute because of its high potency and better profile of adverse effects. Methadone blocks both NMDA glutamate receptor and monoamine transporters, thus allowing neuropatic and cancer pain relief. Tramadol, administered by oral and intravenous route is the first opioide to be used to contol chronic pain. Due to remifentanil pharmacokinetics, this drug proved to have a high capacity of controlling postoperative pain in heart surgery and in labour, and to have superior analgesic effects comparing to pethidine. The introduction of the coxibes which have the capacity to selectively inhibit COX-2 represents a major breakthrough within NSAIs. Coxibes have a similar analgesic, antipyretic and anti-inflamatory effects that non-selective NSAIs. In addition they have less gastric toxicity. However they do not provide cardioprotection by not having an influence on platelet aggregation. They also have renal toxicity like the non-selective drugs. In this moment celecoxibe, etoricoxibe and parecoxibe are the available coxibes and the parecoxibe is used as an adjuvant of opioids in multimodal anesthesia. The following groups of drugs can be used as adjuvant to enhance and improve the analgesic effects: ketamine, antidepressants (ADT), anticonvulsants, local anesthestics and cannabinoids. All of them have shown to be efficient in neuropatic pain, even with low doses. The ADT by blocking the sodium channels, contribute to the antihiperalgesic effect. The most paradigmatic anticonvulsivants are gabapentin and pregabalin, which by acting at calcium-dependent channel and by reducing the glutamate release, provide the ability to inhibit the hiperalgesia and alodinia in neuronal pathology, including peripheral trauma. The microspheres provide an extended release of the drugs and they are very usefull in the osteoarthritis pain. The most promising approaches to the pain control include the preemptive and multimodal analgesia, intratectal, transdermal, transmucosal oral, sublingual or nasal spray devices. The preemptive analgesia is used for the majority of perioperative pain. The transdermal approach is very effective in chronic pain, specially in cancer pain, because the therapeutic concentrations are achieved 12-32 hours following administration. It was developed a technique that allowed the administration of low doses of fentanil chloridrate by transdermal iontophoresis. The outcome of this technique is similar with intravenous morphine by PCA. The concept of the multimodal approach refers to the use of different classes of analgesics and different forms of administration to achieve greater relief of pain and fewer adverse effects and lower consumption of opioids.