Genotyphe-phenotype correlations in BEST1 associated diseases

Abstract

Objectivo: avaliar correlações genótipo-fenótipo no espectro de mutações do gene BEST1 e determinar se os achados na população portuguesa são concordantes com o observado noutras populações. Métodos: Foram caracterizados vinte e quatro indivíduos afectados e treze normais, pertencentes a onze famílias diferentes (vinte e quatro do sexo masculino e treze do sexo feminino, com idades compreendidas entre 10 e 59 anos). Foi realizada uma avaliação clínica e molecular, através da análise de mutações com dHPLC e por sequenciação directa. A análise fenotípica incluiu a realização de testes anatomo-funcionais, incluindo electro-oculograma (EOG), electroretinograma multifocal (mfERG) e tomografia de coerência óptica (OCT). Resultados: Foram identificadas quatro mutações novas em quatro famílias independentes (três com doença de Best e uma com bestrofinopatia autossómica recessiva). Em duas das famílias com doença de Best e num caso de Best multifocal não foram identificadas mutações no gene BEST1. De acordo com os dados do ERG multifocal, existe um aumento significativo da função retiniana periférica nos doentes com BVMD. Outros indicadores de lesão precoce na doença de Best são as alterações na espessura da retina neurosensorial, medida através de OCT, e a diminuição das respostas no ERG multifocal. Estas alterações podem estar presentes mesmo quando a acuidade visual está preservada. Existe uma diminuição significativa da amplitude das respostas tanto nos doentes com BVMD como nos doentes com ARB. Conclusões: Foram identificadas novas mutações que permitem inferir correlações genótipo-fenótipo. O EOG revela-se anormal ou subnormal na maioria dos doentes, mesmo quando a acuidade visual é normal. Os doentes com ARB apresentam índices de Arden mais baixos do que os doentes com BVMD. A área da lesão não está relacionada com a mutação subjacente nem com a acuidade visual. Em regra, uma acuidade visual baixa está associada a estadios mais avançados da doença, principalmente ao estadio atrófico. A duração da doença não está relacionada com o grau de alterações no ERG multifocal.

Purpose: to evaluate genotype-phenotype correlations in the BEST1 mutation spectrum and check whether the Portuguese findings fit the continuum observed in other populations. Methods: twenty four affected individuals and thirteen controls from eleven unrelated families (twenty four males, thirteen females, ages between 10 and 59 years) were characterized by mutation analysis with a combination of denaturing high-performance liquid chromatography (dHPLC) and direct sequencing, and clinical examination. Electrophysiology (EOG and mfERG) and optical coherence tomography (OCT) were additionally performed whenever possible. Results: We identified four novel BEST1 mutations in four unrelated families (three in patients with Best disease and one in ARB patients). In BVMD patients, we found 3 causative sequence changes in BEST1 gene. Two families with BVMD and a case of multifocal Best had no mutations in BEST1. According to mfERG measurements there is a significant peripheral impairment of retinal function in BVMD. Furthermore, changes in thickness of the neurosensory retina, as measured by OCT, and reduced mfERG responses were also indicators of early loss in BVMD and often occurred even with preserved visual acuity. There was a substantial reduction in mfERG amplitude responses in BVMD and ARB patients. Conclusions: Several novel BEST1 mutations were found and genotype-phenotype correlations were addressed. EOG was abnormal or subnormal in almost all patients even when visual acuity is unaltered. ARB patients showed lower Arden ratio on EOG than BVMD ones. The lesion area did not depend on the mutation and did not correlate with visual acuity. Generally, lower visual acuity was associated with advanced BVMD stages, mostly with the atrophic stage. Disease duration does not correlate with mfERG measurements.