Tauroursodeoxycholic acid : a novel neuroprotective drug in diabetic retinopathy?

Abstract

A retinopatia diabética (RD) é uma das principais causas de cegueira em adultos entre os 20 e 74 anos, nos países ocidentais. Várias evidências demonstraram que a RD tem características de doença neurodegenerativa. A excitotoxicidade induzida pelo glutamato está envolvida em diversas doenças neurodegenerativas, incluindo na retina. O ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) é um ácido biliar produzido endogenamente, em pequenas quantidades no humano. Tem sido demonstrado que o TUDCA tem propriedades anti-apoptóticas e antioxidantes em diversos modelos animais de doenças neurodegenerativas. O objectivo principal deste projecto foi investigar o potencial efeito neuroprotector do TUDCA na morte celular induzida por um insulto agudo (estímulo excitotóxico) e por um insulto crónico (condições de elevada glicose) em culturas primárias de células neurais da retina. Neste trabalho, mostrámos que o TUDCA preveniu a morte celular induzida por kainato (KA) na presença de ciclotiazida (CTZ). Além disso, a exposição das células ao TUDCA preveniu a morte celular induzida por elevada glicose. A translocação mito-nuclear do factor inductor de apoptose (AIF) induzida por concentração elevada de glicose foi parcialmente prevenida pela incubação com TUDCA. Além disso, o aumento do conteúdo em proteínas oxidadas e o aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio (ROS) induzida por concentração elevada de glicose foram prevenidos pelo TUDCA. Em conclusão, o TUDCA preveniu a morte celular induzida por excitotoxicidade e por elevada concentração de glicose em culturas primárias de células neurais da retina. No modelo de elevada concentração de glicose, o efeito protector deveu-se principalmente à inibição parcial da translocação mito-nuclear do AIF. Com base nestas evidências, TUDCA poderá ser usado como um potencial agente terapêutico para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como a RD.

Diabetic retinopathy (DR) is a leading cause of blindness among working-age adults in the western countries. Burden of evidence demonstrate that DR has features of a neurodegenerative disease. Glutamate-induced excitotoxicity has been implicated in several neurodegenerative disorders, including retinal degenerative diseases. Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) is a bile acid produced endogenously. It has been demonstrated that TUDCA has anti-apoptotic and antioxidant properties in several animal models of neurodegenerative disorders. The main aim of this project was to investigate the potential neuroprotective effect against cell death induced by acute (excitotoxic stimulus) and chronic (high glucose conditions) insults in primary retinal neural cell cultures. In this work, we found that TUDCA prevented cell death induced by kainate (KA) in the presence of cyclothiazide (CTZ), and also high glucose-induced cell death. The mito-nuclear translocation of apoptosis inducing factor (AIF) induced by elevated glucose concentration was partially prevented by TUDCA incubation. Also, the increase in protein-bound carbonyl content and increased production of reactive oxygen species (ROS) induced by elevated glucose concentration were prevented by TUDCA. In conclusion, TUDCA prevented cell death induced by excitotoxicity and elevated glucose concentration in primary retinal neural cell cultures. In elevated glucose concentration model, the protective effect was mainly due to the partial inhibition of AIF mito-nuclear translocation. It is also likely that the protective effects of TUDCA are due to its anti-apoptotic and antioxidant properties. These evidences further suggest that TUDCA can be used as a potential therapeutic agent for the treatment of neurodegenerative disorders, such as DR.