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Title: Delirium pós-cirúrgico em doentes idosos: estratificação do risco, diagnóstico e prognóstico com biomarcadores
Authors: Cerejeira, Joaquim Manuel Soares
Orientador: Serra, Adriano Vaz
Mukaetova-Ladinska, Elizabeta
Keywords: Delírio
Complicações pós-cirúrgicas
Issue Date: 30-Jan-2012
Citation: CEREJEIRA, Joaquim Manuel Soares - Delirium pós-cirúrgico em doentes idosos: estratificação do risco, diagnóstico e prognóstico com biomarcadores. Coimbra : [s.n.], 2012
Abstract: Contextualização: O delirium é uma perturbação neuropsiquiátrica de início agudo e caracterizada clinicamente pela turvação do estado de consciência, défice de atenção e por um distúrbio cognitivo global e comportamental. Esta síndroma, de etiologia multifactorial é particularmente frequente, embora sub-diagnosticada, em doentes idosos com comorbilidades médicas e/ou cirúrgicas agudas, constituindo um factor independente de mau prognóstico. Isto consiste não apenas no aumento da duração do internamento, maior taxas de morbilidade e mortalidade a curto prazo como também efeitos a longo prazo como deterioração cognitiva e funcional bem como taxas aumentadas de institucionalização. O desenvolvimento de biomarcadores periféricos de delirium tem um interesse significativo pois terá um enorme impacto não apenas numa melhor compreensão da fisiopatologia desta síndroma mas também na qualidade dos cuidados de saúde oferecidas aos doentes permitindo a estratificação do risco, o diagnóstico pré-sintomático, a monitorização da evolução clínica e a determinação do prognóstico. Objectivos: Os objectivos do estudo foram: i) estudar o perfil de diversos biomarcadores candidatos de forma a determinar quais os que poderão ser relevantes para serem incluídos em estudos de validação subsequentes na área do delirium; ii) determinar em que medida os biomarcadores apresentam valores diferentes em doentes com delirium em comparação com indivíduos sem delirium; iii) classificar os biomarcadores em marcadores de risco de delirium, marcadores de delirium ou sub-produtos de delirium; iv) caracterizar e descrever as alterações fisiopatológicas associadas a um procedimento cirúrgico através da medição e monitorização dos mediadores envolvidos em diversas vias fisiológicas de adaptação homeostática. Material e métodos: Neste estudo de cohorte, investigámos o perfil de um painel de biomarcadores periféricos em doentes com idade igual ou superior a 60 anos admitidos para artroplastia total da anca programada, sem delirium ou demência prévia. Os níveis plasmáticos dos biomarcadores (acetilcolinesterase, butirilcolinesterase, benzoilcolinesterase, aspirina esterase, CRP, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10, MCP-1, RANTES, cortisol, IGF-1, JAM-1, NSE e S-100β) foram determinados nas manhãs da véspera da cirurgia e do primeiro dia após a cirurgia. Para além de uma avaliação de base, realizada na véspera da cirurgia, que incluiu a recolha de dados clínicos e demográficos, o estado mental dos doentes foi avaliado com os critérios do Confusion Assessment Method (CAM) na tarde no dia da cirurgia e repetida nos 2 dias subsequentes. Os casos positivos para delirium (de acordo com o CAM) foram confirmados com os critérios DSM-IV-TR. Resultados: O estudo inclui 101 doentes, 37 dos quais desenvolveram delirium (36,6%). Os doentes com delirium pós-cirúrgico apresentavam, antes da cirurgia, uma redução nos níveis de actividade das colinesterases. A cirurgia induziu, nos doentes com delirium: i) uma subida da concentração de mediadores inflamatórios, com aumento da razão entre citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias; ii) um aumento dos níveis plasmáticos de cortisol mais frequente e com maior magnitude em relação aos controlos; iii) redução dos níveis plasmáticos de IGF-1 em menor proporção do que nos controlos; iv) elevação dos níveis plasmáticos de NSE. Em condições basais e após a cirurgia, verificou-se uma associação entre o sistema colinérgico periférico e o eixo GH/IGF-1. No pós-operatório, a libertação de citocinas na corrente sanguínea associou-se à activação do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal, redução dos níveis de IGF-1 em circulação e subida de NSE no plasma. Conclusões: A redução da actividade colinesterásica plasmática pode constituir um marcador de risco de delirium e ser útil para identificar indivíduos mais susceptíveis de desenvolver esta síndroma. A elevação da relação entre citocinas pró e anti-inflamatórias bem como a subida dos níveis de cortisol poderão ser indicadores úteis para monitorizar as alterações fisiopatológicas que ocorrem durante um episódio de delirium. As hipóteses geradas nesta fase deverão ser avaliadas em estudos de validação subsequentes para desenvolver testes sanguíneos sensíveis e específicos que permitam a estratificação do risco, detecção precoce, diagnóstico e monitorização de delirium.
Background: Delirium is a neuropsychiatric disorder of sudden onset clinically characterized by impaired consciousness, attention and associated global cognitive and behavioural disturbance. This syndrome, of multifactorial etiology, is particularly frequent, although often under-recognized, in elderly patients with acute medical and/or surgical conditions being associated with adverse outcomes. This consists in increased hospital stay, morbidity and mortality at short term as well as long term effects such as cognitive and functional deterioration and higher rates of institutionalization. The development of peripheral biomarkers of delirium would have a major impact not only in a better understanding of the pathophysiology of this syndrome but would also benefit the quality of health care offered to patients enabling the risk stratification, the diagnosis at the pre-symptomatic stage, monitoring the clinical evolution and predicting the clinical outcome. Objectives: The objectives of the study were: i) to study the profile of a panel of candidate biomarkers in order to determine which could be more relevant to be included in subsequent validation studies in the field of delirium; ii) to determine the extent to which the biomarker test provides different results in patients with and without delirium; iii) to classify the biomarkers in risk markers (present before the manifestation of delirium), markers of disease or by-products of disease (present during and after delirium); iv) to characterize and describe the physiopathological changes associated with a surgical procedure through measurement and monitorization of several mediators implicated in the homeostatic adaptation. Materials and methods: In this cohort study, we investigated the profile of a panel of peripheral biomarkers in patients aged 60 or older admitted for elective total hip replacement surgery, without delirium or prior dementia. Plasma levels of each biomarkers (acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase, benzoylcholinesterase, aspirine esterase, CRP, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10, MCP-1, RANTES, cortisol, IGF-1, JAM-1, NSE and S-100β) were determined on the day before and in the morning of the first post-operative day. Besides a baseline evaluation on the day before surgery which included the collection of clinical and demographic data, the patients’ mental state was assessed with Confusion Assessment Method (CAM) criteria in the afternoon of the surgery day and repeated on the two subsequent days. Positive cases of delirium (according to CAM) were confirmed using DSM-IV-TR criteria. Results: Thirty-seven patients of the final sample of 101 subjects (36.6%) met diagnostic criteria for delirium during the study period. Patients who developed post-operative delirium presented, before surgery, with reduced levels of plasma cholinesterase activity. The surgery induced, in patients with delirium: i) a rise in inflammatory mediators with an increased ratio of pro-inflammatory/anti-inflammatory cytokines; ii) an increment of plasma cortisol levels which was more frequent and of greater magnitude compared with controls; iii) a reduction if plasma levels of IGF-1 in a lesser proportion than controls; iv) rise in NSE plasma levels. An association between peripheral cholinergic and GH/IGF-1 systems was observed in basal conditions and following surgery. Post-operatively, the release of cytokines in the blood stream was associated with the activation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis, reduction of circulating IGF-1 and rise in plasma NSE. Conclusions: A reduced plasma cholinesterase activity can be a risk marker of delirium and be helpful to identify subjects more prone to develop this syndrome. The elevation in the ratio of pro-inflammatory/anti-inflammatory cytokines as well as the increase in cortisol levels might be valuable indicators to monitor the physiopathological changes occurring during a delirium episode. The hypothesis generated at this stage should be evaluated in subsequent validation studies to develop sensitive and specific blood tests that will assist risk stratification, early detection, diagnosis and monitoring of delirium.
Description: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde, no Ramo de Medicina, na especialidade de Neuropsiquiatria (Psiquiatria e Saúde Mental), apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Peer review: No
URI: http://hdl.handle.net/10316/18279
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