Perfil anticonvulsivante da lamotrigina em ratos

Abstract

A lamotrigina (LTG) pertence à nova geração de fármacos antiepilépticos. É um derivado feniltriazínico que não está relacionado, nem química nem farmacologicamente, com os antiepilépticos correntemente utilizados para o controlo da epilepsia e que apresenta um vasto espectro de eficácia. De facto, revela-se eficaz nas crises parciais, com ou sem generalização secundária, nas crises tónico-clónicas primariamente generalizadas, nas crises de ausência e nas crises atónicas. Embora na prática clínica a lamotrigina seja bem tolerada pelos doentes, a relação existente entre os níveis plasmáticos e a resposta farmacológica encontra-se ainda por definir. Assim, após estudos prévios que visaram a caracterização neurofarmacocinética da lamotrigina em ratos, o presente trabalho de investigação tem por objecto a caracterização do seu perfil anticonvulsivante e o estabelecimento de uma relação entre os dados cinéticos previamente obtidos e a resposta farmacodinâmica agora registada. Para o efeito foi desenvolvido e validado um protocolo experimental, no qual foi usado como modelo experimental o teste do electrochoque máximo (MES). O perfil anticonvulsivante da lamotrigina foi caracterizado durante um período de 48 horas (0,25-48 horas) após a administração intraperitoneal do fármaco a ratos, em dose única de 10 mg/kg. Procedeu-se em seguida a uma modelização farmacodinâmica, combinando os valores preliminares das concentrações registadas no plasma e cérebro dos ratos, com o efeito anticonvulsivante (traduzido pela percentagem de ratos protegidos contra o electrochoque máximo) em modelos matemáticos devidamente seleccionados. A potência anticonvulsivante foi avaliada através da determinação da dose ED50 (dose susceptível de proteger das crises tónicas 50 % dos animais da experiência) para o que se recorreu à administração de 5 doses diferentes de lamotrigina, sendo os ratos testados no pico da sua actividade anticonvulsivante (2 horas após a administração). Os resultados obtidos confirmaram a eficácia clínica da lamotrigina em crises generalizadas tónico-clónicas, para além deste se revelar um antiepiléptico de rápido início e longa duração de acção. Tanto no plasma como no cérebro, o modelo farmacodinâmico que melhor pareceu descrever a relação concentração-efeito foi o modelo sigmoidal Emax. Da análise de regressão efectuada resultou uma linearidade entre os níveis cerebrais de LTG e o seu efeito anticonvulsivante no intervalo compreendido entre as 0,25-48 horas pós-dose. A relação entre os níveis plasmáticos e o correspondente efeito anticonvulsivante mostrou ser também linear a partir do momento em que o sistema atingiu o equilíbrio (1 hora pós-dose); deste modo, os níveis plasmáticos de lamotrigina revelaram-se bons indicadores dos níveis do fármaco no local de acção e, consequentemente, encontram-se fortemente correlacionados com o efeito anticonvulsivante deste fármaco. Todavia, até ao momento, não existe uma cabal evidência clínica desta relação de proporcionalidade directa entre a dose de lamotrigina administrada e a resposta terapêutica obtida, razão pela qual será de supor que existam condicionalismos individuais cuja identificação e caracterização permitirá uma maior racionalização da utilização da lamotrigina na prática clínica