INVESTIGATION OF SOLID FORMS OF DIFLUNISAL WITH THE AMINO ACIDS L-HISTIDINE AND L-PROLINE

Abstract

Improving solubility is one of the biggest challenges facing the pharmaceutical industry today. Among the different solid forms, pharmaceutical co-crystals have proved to be a promising way of improving the aqueous solubility of APIs. Pharmaceutical co-crystals are crystalline solids composed of two or more components, solid when pure at room temperature, which are held together by non-covalent bonds, such as hydrogen bonds, while maintaining their individual chemical structures. In the pharmaceutical context, these components are usually made up of an API and a co-former.The aim of this dissertation was to study new solid forms of the active pharmaceutical ingredient diflunisal with the amino acids L-proline and L-histidine, these two amino acids being used as co-formers.Diflunisal is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that belongs to class II of the Biopharmaceutical Classification System (BCS), which means that it has low aqueous solubility and high membrane permeability. L-proline is a non-essential amino acid that is considered a nutraceutical and L-histidine is an essential amino acid that is not synthesized by the human body.The mixtures were prepared using mechanochemistry, crystallization in Crystal16 and the slurry method using two solvents - water and ethanol.Solubility studies of the pure compounds in water and ethanol solutions were also carried out using Crystal16.The solubility study by Crystal16 made it possible to obtain an experimental vant’ Hoff equation for solutions of diflunisal in ethanol and water, L-proline in ethanol and L-histidine in water. For the remaining systems, this was not possible due to the limits of the equipment.Analysis of the solids obtained from the solutions prepared in water and ethanol, using X-ray diffraction, infrared spectroscopy, thermogravimetric analysis, differential scanning calorimetry and polarized light thermomicroscopy, led to the conclusion that the diflunisal precipitate in the ethanol solution changes its form compared to the commercial form for polymorph III, while the commercial form and the precipitate from the water solution remain in form I. In the case of L-proline, its commercial form is in form I contaminated with another polymorphic form that is not known and the precipitate from the solution in ethanol remains in the same form. As for L-histidine, it does not change when it is solved in water and remains in its orthorhombic form.For the diflunisal-L-proline system in ethanol, two co-crystals were obtained with stoichiometry (1:2) and (1:1). Two polymorphic forms were observed for the co-crystal with stoichiometry (1:2). The co-crystal with stoichiometry (1:1) was also obtained in water. Regarding the diflunisal-L-histidine system, a salt was obtained in the (1:1) ratio using water as the solvent.Two new polymorphs of L-proline were also obtained.

A melhoria da solubilidade é um dos maiores desafios da indústria farmacêutica nos dias de hoje. Entre as diferentes formas sólidas, os co-cristais farmacêuticos provaram ser uma forma promissora de melhorar a solubilidade aquosa dos API’s. Os co-cristais farmacêuticos são sólidos cristalinos compostos por dois ou mais componentes, sólidos quando puros à temperatura ambiente, que são mantidos juntos por ligações não covalentes, tais como ligações de hidrogénio, enquanto mantêm as suas estruturas químicas individuais. No contexto farmacêutico, estes componentes são normalmente constituídos por um API e um co-formador. Esta dissertação teve como objetivo o estudo de novas formas sólidas do ativo farmacêutico diflunisal com os aminoácidos L-prolina e L-histidina, sendo que estes dois aminoácidos foram usados como co-formadores. O diflunisal é um medicamento anti-inflamatório não esteroide que pertence à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, o que significa que tem baixa solubilidade aquosa e alta permeabilidade membranar. A L-prolina é um aminoácido não essencial, considerado nutracêutico e a L-histidina é um aminoácido essencial que não é sintetizado pelo corpo humano.Para a preparação das misturas, recorreu-se à mecanoquímica, à cristalização no Crystal16 e ao método slurry usando dois solventes – água e etanol. Fizeram-se também estudos de solubilidade dos compostos puros em água e em etanol por Crystal16.O estudo da solubilidade por Crystal16 permitiu obter uma equação de van’t Hoff experimental para as soluções de diflunisal em etanol e em água, L-prolina em etanol e de L-histidina em água. Para os restantes sistemas não foi possível devido ao limite do equipamento.A análise dos sólidos obtidos a partir das soluções preparadas em água e em etanol,por difração de raios-X, espectroscopia de infravermelho, análise termogravimétrica, calorimetria diferencial de varrimento e termomicroscopia de luz polarizada, permitiu concluir que o precipitado do diflunisal na solução em etanol altera a sua forma relativamente à forma comercial para o polimorfo III, sendo que a forma comercial e o precipitado da solução em água se mantêm na forma I. No caso da L-prolina a sua forma comercial está na forma I contaminada com uma outra forma polimórfica não conhecida e o precipitado da solução em etanol mantém-se na mesma forma. Relativamente à L-histidina, esta não sofre alteração aquando da solução em água, mantendo-se na forma ortorrômbica.Para o sistema diflunisal-L-prolina em etanol, obtiveram-se dois co-cristais com estequiometria (1:2) e (1:1). Foram observadas duas formas polimórficas para o co-cristal com estequiometria (1:2). O co-cristal com estequiometria (1:1) foi também obtido em água.Relativamente ao sistema diflunisal-L-histidina obteve-se um sal na proporção (1:1) usando água como solvente.Foram, também, obtidos dois novos polimorfos da L-prolina.