Acidúria glutática tipo 1 - Experiência de um Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo

Abstract

Glutaric Aciduria type 1 (GA1) is a disease of lysine, hydroxylysine, and tryptophan catabolism, due to glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency, secondary to pathogenic variants in the GCDH gene (chromosome 19p13.13). It is a neurometabolic, autosomal recessive disease of variable severity. It can present early with macrocephaly, developmental delay, and acute encephalopathic crises, or later with nonspecific neurological symptoms; some patients are asymptomatic. Increased levels of glutaric, 3-hydroxyglutaric, and glutaconic acids and glutarylcarnitine in body fluids, as well as GCDH gene analysis, allow for diagnosis. Cranioencephalic Magnetic Resonance Imaging often reveals suggestive changes, such as widening of the sylvian fissures. Treatment includes a lysine-restricted diet (and other toxic precursors) and supplementation with carnitine. This scientific article aims to describe the clinical presentation, diagnosis, therapy, and evolution of patients with GA1 followed in a Reference Center for Hereditary Metabolic Diseases.A retrospective and descriptive analysis was carried out based on data collected from the clinical records of eight patients followed at the Coimbra Hospital and University Center (CHUC) between June 1, 1992, and July 1, 2023 (30 years), via the SClínico® computer system and examination of physical records. Variables such as date of birth, sex, age at diagnosis, neurological manifestations, diagnostic complementary exams, instituted treatment, and clinical evolution were analyzed. The data were anonymized and recorded in an Excel® database.All patients presented clinical manifestations in the first two years of life, mostly macrocephaly and hypotonia. The context of diagnosis varied: four were identified following abnormal neonatal screening (two newborns and two mothers); the remaining were diagnosed after selective screening, in the presence of symptoms. Genetic testing, performed in all patients, confirmed pathogenic variants in the GDCH gene. Of the seven patients who underwent Cranioencephalic Magnetic Resonance Imaging, all showed imaging changes consistent with the diagnosis. All patients started specific therapy at diagnosis, two of whom in the neonatal period, before symptoms appeared. Distinct patterns in clinical evolution were observed: five with stable progression and three with progressive worsening, with one dying at four years old following disease decompensation.The clinical variability found in this cohort reflects the phenotypic spectrum of the disease. The positive impact of including GA1 in the National Neonatal Screening Program was also observed, emphasizing the importance of early diagnosis and therapy initiation.

A Acidúria Glutárica tipo 1 (AG1) é uma doença do catabolismo da lisina, hidroxilisina e triptofano, por défice de glutaril-CoA desidrogenase, secundário a variantes patogénicas do gene GCDH (cromossoma 19p13.13. É uma doença neurometabólica, autossómica recessiva, de gravidade variável. Pode apresentar-se precocemente com macrocefalia, atraso do neurodesenvolvimento e crises encefalopáticas agudas ou, mais tardiamente, com sintomas neurológicos inespecíficos; alguns doentes são assintomáticos. O aumento dos ácidos glutárico, 3-hidroxiglutárico e glutacónico e da glutarilcarnitina nos fluídos corporais, bem como a análise do gene GCDH permitem o diagnóstico. A ressonância magnética craneoencefálica (RMN-ce), revela frequentemente alterações sugestivas, como o alargamento das cisuras sílvicas. O tratamento inclui dieta de restrição de lisina (e outros precursores tóxicos) e suplementação com carnitina. Com este artigo científico, pretende-se descrever a apresentação clínica, diagnóstico, terapêutica e evolução dos doentes com AG1 seguidos num Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo.Realizou-se uma análise retrospetiva e descritiva a partir dos dados recolhidos dos processos clínicos dos oito doentes seguidos no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC) entre 1 de junho de 1992 e 1 de julho de 2023 (30 anos), via sistema informático SClínico® e consulta dos processos físicos. Foram analisadas variáveis como data de nascimento, sexo, idade ao diagnóstico, manifestações neurológicas, exames complementares de diagnóstico, tratamento instituído e evolução clínica. Os dados foram anonimizados e registados numa base de dados Excel®.Todos os doentes apresentaram manifestações clínicas nos primeiros dois anos de vida, maioritariamente macrocefalia e hipotonia. O contexto do diagnóstico foi variável: quatro, na sequência de um rastreio neonatal alterado (dois recém-nascidos e duas mães); os restantes foram realizados após rastreio seletivo, na presença de sintomas. O estudo genético, efetuado em todos os doentes, confirmou variantes patogénicas no gene GDCH. Dos sete doentes que realizaram RMN-ce todos apresentaram alterações imagiológicas concordantes com o diagnóstico. Todos os doentes iniciaram terapêutica específica ao diagnóstico, dois dos quais no período neonatal, antes do aparecimento de sintomas. Verificaram-se padrões distintos na evolução clínica: cinco com evolução estável e três com agravamento progressivo, sendo que um faleceu aos quatro anos, na sequência de uma descompensação da doença. A variabilidade clínica encontrada neste coorte reflete o espetro fenotípico da doença. Verificou-se, igualmente, o impacto positivo da inclusão da AG1 no Programa Nacional de Rastreio Neonatal (PNRN), o que reforça a importância da precocidade do diagnóstico da instituição da terapêutica.