PAPEL DO BLOQUEIO DO COMPLEMENTO NAS VASCULITES ANCA

Abstract

ABSTRACTIntroduction: Vasculitides associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies are a group of diseases characterised by inflammation and destruction of small calibre blood vessels with the presence of circulating ANCA. They are characterised by being a heterogeneous group of diseases that share a predilection for the kidney, with renal involvement being the main prognostic and mortality predictor. ANCA are autoantibodies directed against proteins expressed, mainly, in neutrophil granules and after ANCA bind to them there is an activation and degranulation of neutrophils, which subsequently activates the alternative Complement pathway. Recent evidence has demonstrated the central role that the Complement System plays in these vasculitides and the therapeutic potential of Avacopan, a selective inhibitor of the C5a receptor, that has been studied in the treatment of these diseases. Therefore, this work will describe how this new drug can reduce vascular damage and its systemic consequences, in particular the progressive loss of kidney function with the need for renal replacement therapy.Methods: PubMed databases were consulted between 7 June 2023 and 31 January 2024. The terms searched on the PubMed platform were "Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis", "Rapidly Progressive Glomerulonephritis", "Chronic Kidney disease", "Complement system" and "Avacopan". In addition to analysing articles, KDIGO and EULAR guidelines and content provided by medical education platforms such as AMBOSS and OSMOSIS were also consulted.Discussion: Avacopan acts by blocking the interaction between C5a and C5aR, thus inhibiting the inflammatory response mediated by the alternative Complement pathway. According to the clinical trials carried out, the potential advantages of using this drug are: the reduced need for corticosteroid therapy; earlier induction of remission compared to standard corticosteroid treatment; improved kidney function, including reduced albuminuria and greater recovery of GFR; lower incidence of relapses. In other words, these results suggest that Avacopan could be a promising therapeutic approach for treating these diseases.Conclusions: Avacopan is considered a promising therapy for inducing remission in vasculitides associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies and could revolutionise the treatment of these diseases. This antagonist has shown efficacy in reducing the need for corticosteroids, particularly in patients at higher risk of corticosteroid-induced toxicity and side effects, and in those with more severe renal impairment. However, challenges such as high cost, limited availability and a lack of studies on its use over longer periods and in patients with more severe renal impairment limits its widespread use. Further studies are therefore needed to answer questions about the safety, optimal duration of treatment and its cost-effectiveness.

RESUMOIntrodução: As vasculites associadas aos anticorpos anticitoplasma de neutrófilo são um grupo de doenças caracterizadas por inflamação e destruição de vasos sanguíneos de pequeno calibre com a presença de ANCA circulantes. Caracterizam-se por ser um grupo heterogéneo de doenças, que partilham uma predileção pelo rim, constituindo o envolvimento renal o principal preditor prognóstico e de mortalidade. Os ANCA são autoanticorpos dirigidos contra proteínas expressas, principalmente, em grânulos neutrofílicos e após a ligação dos ANCA aos mesmos há uma ativação e desgranulação dos neutrófilos, que ativam subsequentemente a via alternativa do complemento. A evidência recente demonstrou o papel central que o sistema complemento desempenha nestas vasculites e tem sido estudado o potencial terapêutico do Avacopan, um inibidor seletivo do recetor C5a, no tratamento destas doenças. Portanto, ao longo deste trabalho será descrito de que forma este novo fármaco permite a redução da lesão vascular e as suas consequências sistémicas, em particular a perda progressiva da função renal com necessidade de terapêutica substitutiva da mesma.Metodologia: Foram consultadas bases de dados da PubMed, entre os períodos de 7 de junho de 2023 a 31 de janeiro de 2024. Os termos pesquisados na plataforma PubMed foram “Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis”, “Rapidly Progressive Glomerulonephritis”, “Chronic Kidney disease”, “Complement system” e “Avacopan”. Para além da análise de artigos, também foram consultados guidelines da KDIGO e EULAR, bem como conteúdos disponibilizados por plataformas de educação médica como a AMBOSS e a OSMOSIS.Discussão: O Avacopan atua bloqueando a interação entre o C5a e C5aR, inibindo desta forma a resposta inflamatória mediada pela via alternativa do complemento. Segundo os ensaios clínicos realizados, as potenciais vantagens do uso deste fármaco são: a redução da necessidade de corticoterapia; a indução de remissão mais precoce, comparativamente ao tratamento standard com corticoide; a melhoria da função renal, incluindo redução da albuminúria e maior recuperação da TFG; menor incidência de recidivas. Ou seja, estes resultados sugerem que o Avacopan pode constituir uma abordagem terapêutica promissora para o tratamento destas doenças. Conclusões: O Avacopan é considerado uma terapêutica promissora para indução deremissão das vasculites associadas aos anticorpos anticitoplasma de neutrófilo, podendo revolucionar o tratamento destas doenças. Este antagonista demonstrou eficácia na redução da necessidade de corticoterapia, especialmente em doentes com maior risco de toxicidade e efeitos adversos induzidos pela mesma e em doentes com disfunção renal de maior gravidade. No entanto, desafios como o custo elevado, a disponibilidade limitada e a falta de estudos relativos ao seu uso por períodos prolongados e em doentes com maior grau de disfunção renal constituem restrições àsua ampla utilização. São, então, necessários mais estudos para esclarecer questões sobre segurança, duração ideal de tratamento e a sua custo-eficácia.