Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and its therapeutic options: the role of Tolvaptan

Abstract

Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease is the most prevalent hereditary kidney disorder, primarily resulting from mutations in the PKD1 and PKD2 genes. These mutations disrupt the physiological function of polycystin proteins and consequently, dysregulate multiple signaling pathways, including the calcium/cyclic adenosine monophosphate (Ca2+/cAMP) and the tuberous sclerosis complex-mammalian target of rapamycin (TSC-mTOR). This leads to aberrant cell proliferation, reduced apoptosis, fluid secretion and inflammatory cell accumulation, ultimately culminating in the formation of renal cysts and progression to end-stage renal disease.While past treatment focused on supportive care and complication management, in the recent decades a better understanding of the disease's pathogenic pathways allowed the development of novel therapies. Tolvaptan is the first approved disease-modifying drug that aims to slow cyst growth and renal function decline. However, encouraging results are emerging from other ongoing randomized controlled trials, which are studying not only drugs acting on the Ca2+/cAMP pathway, the most studied target so far, such as Tolvaptan, but also molecules targeting other pathophysiological pathways (e.g. epidermal growth factor (EGF) receptor, AMP-activated protein kinase (AMPK) and KEAP1-Nrf2).Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease is the most prevalent hereditary kidney disorder, primarily resulting from mutations in the PKD1 and PKD2 genes. These mutations disrupt the physiological function of polycystin proteins and consequently, dysregulate multiple signaling pathways, including the calcium/cyclic adenosine monophosphate (Ca2+/cAMP) and the tuberous sclerosis complex-mammalian target of rapamycin (TSC-mTOR). This leads to aberrant cell proliferation, reduced apoptosis, fluid secretion and inflammatory cell accumulation, ultimately culminating in the formation of renal cysts and progression to end-stage renal disease.While past treatment focused on supportive care and complication management, in the recent decades a better understanding of the disease's pathogenic pathways allowed the development of novel therapies. Tolvaptan is the first approved disease-modifying drug that aims to slow cyst growth and renal function decline. However, encouraging results are emerging from other ongoing randomized controlled trials, which are studying not only drugs acting on the Ca2+/cAMP pathway, the most studied target so far, such as Tolvaptan, but also molecules targeting other pathophysiological pathways (e.g. epidermal growth factor (EGF) receptor, AMP-activated protein kinase (AMPK) and KEAP1-Nrf2).

A Doença Renal Poliquística Autossómica Dominante (DRPAD) é a doença renal hereditária mais prevalente, resultando principalmente de mutações nos genes PKD1 e PKD2. Estas mutações perturbam a função fisiológica das proteínas policistinas e, consequentemente, desregulam várias vias de sinalização, incluindo a do cálcio/monofosfato cíclico de adenosina (Ca2+/cAMP) e o complexo esclerose tuberosa-proteína alvo da rapamicina nos mamíferos (TSC-mTOR). Isto leva a uma proliferação celular anormal, diminuição da apoptose, secreção de fluido e acúmulo de células inflamatórias, culminando, em última instância, na formação de cistos renais e progressão para a doença renal em estadio terminal.Enquanto o tratamento no passado se concentrava em cuidados de suporte e na gestão de complicações, as últimas décadas testemunharam avanços na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos da doença, permitindo o desenvolvimento de terapias inovadoras.O Tolvaptan é o primeiro medicamento modificador de doença aprovado, que visa retardar o crescimento de quistos e o declínio da função renal. No entanto, estão a surgir resultados encorajadores de outros ensaios clínicos randomizados e controlados em curso, que estudam não só fármacos que atuam na via Ca2+/cAMP, o alvo mais estudado até agora, como o Tolvaptan, mas também moléculas que atuam noutras vias fisiopatológicas (por exemplo, fator de crescimento epidérmico (EGF), proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e KEAP1-Nrf2).A Doença Renal Poliquística Autossómica Dominante (DRPAD) é a doença renal hereditária mais prevalente, resultando principalmente de mutações nos genes PKD1 e PKD2. Estas mutações perturbam a função fisiológica das proteínas policistinas e, consequentemente, desregulam várias vias de sinalização, incluindo a do cálcio/monofosfato cíclico de adenosina (Ca2+/cAMP) e o complexo esclerose tuberosa-proteína alvo da rapamicina nos mamíferos (TSC-mTOR). Isto leva a uma proliferação celular anormal, diminuição da apoptose, secreção de fluido e acúmulo de células inflamatórias, culminando, em última instância, na formação de cistos renais e progressão para a doença renal em estadio terminal.Enquanto o tratamento no passado se concentrava em cuidados de suporte e na gestão de complicações, as últimas décadas testemunharam avanços na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos da doença, permitindo o desenvolvimento de terapias inovadoras.O Tolvaptan é o primeiro medicamento modificador de doença aprovado, que visa retardar o crescimento de quistos e o declínio da função renal. No entanto, estão a surgir resultados encorajadores de outros ensaios clínicos randomizados e controlados em curso, que estudam não só fármacos que atuam na via Ca2+/cAMP, o alvo mais estudado até agora, como o Tolvaptan, mas também moléculas que atuam noutras vias fisiopatológicas (por exemplo, fator de crescimento epidérmico (EGF), proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e KEAP1-Nrf2).