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https://hdl.handle.net/10316/114644
Campo DC | Valor | Idioma |
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dc.contributor.advisor | Coelho, Jorge Fernando Jordão | - |
dc.contributor.advisor | Mendonça, Patrícia Vitorino | - |
dc.contributor.advisor | Simões, Sérgio Paulo Magalhães | - |
dc.contributor.author | Oliveira, Andreia Sofia Rodrigues | - |
dc.date.accessioned | 2024-04-03T22:00:26Z | - |
dc.date.available | 2024-04-03T22:00:26Z | - |
dc.date.issued | 2023-12-04 | - |
dc.date.submitted | 2024-04-03 | - |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/10316/114644 | - |
dc.description | Tese de Doutoramento em Engenharia Química apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia | - |
dc.description.abstract | O principal objetivo deste projeto foi desenvolver novas formulações de injetáveis de longa duração (LAI), com base em copolímeros de bloco (BCPs) anfifílicos em forma de estrela e bem definidos, carregados com abaloparatide, para o tratamento da osteoporose. A osteoporose é um grave problema de saúde numa sociedade cada vez mais envelhecida, afetando 10% da população Portuguesa. Por se tratar de uma doença crónica, é altamente desejável o desenvolvimento de formulações poliméricas de LAI que permitam a entrega controlada e prolongada de fármacos por um período de tempo mais longo que a terapêutica convencional, para reduzir a frequência da administração de fármacos e melhorar a adesão do paciente. Para este fim, a síntese de vários copolímeros de bloco em estrela e lineares por combinação de polimerização por abertura de anel (ROP) e polimerização radicalar por transferência de átomo (ATRP) foi investigada. O núcleo hidrofóbico da estrela teve por base diferentes poliésteres biodegradáveis preparados por ROP, de modo a garantir alguma degradabilidade da estrutura final. Os braços hidrofílicos das estrelas foram preparados a partir do núcleo por ATRP, permitindo o controlo rígido das propriedades do polímero, como composição e peso molecular (MW). Este controlo é fundamental para o ajuste do perfil de libertação de abaloparatide.A primeira parte do trabalho foi dedicada à preparação de BCPs anfifílicos em forma de estrela com 4 braços de poli(lactídeo)-b-poli(acrilato de (oligoetileno glicol) metil éter) (PLA-b-POEOA) e poli(lactídeo-co-glicolídeo)-b-POEOA (PLGA-b-POEOA) e BCPs lineares de POEOA-b-PLA-b-POEOA e POEOA-b-PLGA-b-POEOA. Estes BCPs foram sintetizados por combinação de ROP e iniciadores para regeneração contínua do ativador (ICAR) ATRP usando uma concentração de catalisador de metal 6 vezes menor em comparação com a usada noutros trabalhos descritos na literatura. Foi sintetizada uma biblioteca de BCPs lineares e em forma de estrela com 4 braços e com diferentes graus de polimerização dos monómeros (LA, LGA e OEOA), para investigar a influência da arquitetura, peso molecular e composição nas propriedades térmicas, citotoxicidade e comportamento de self-assembly dos BCPs em solução aquosa. A citotoxicidade in vitro dos BCPs foi investigada em células fibroblásticas NIH3T3. O self-assembly de BCPs anfifílicos em forma de estrela e lineares em solução aquosa em forma de micelas foi confirmada por espalhamento dinâmico de luz (DLS), bem como por microscopia eletrónica de varrimento (SEM) e microscopia eletrónica de transmissão (TEM). A capacidade dos BPCs degradarem em condições fisiológicas (pH = 7,4; 37 ℃) também foi confirmada pela diminuição do peso molecular dos polímeros. A encapsulação de abaloparatide durante o self-assembly dos BCPs de PLA-b-POEOA e PLGA-b-POEOA resultou em micelas polidispersas. A segunda parte do trabalho envolveu o desenvolvimento de BCPs anfifílicos em forma de estrela com 4 braços de PLA-b-poli(ácido de 2-acrilamido-2-metilpropanossulfónico) (PAMPSNa) e PLGA-b-PAMPSNa e BCPs lineares de PAMPSNa-b-PLA-b-PAMPSNa e PAMPSNa-b-PLGA-b-PAMPSNa, que foram sintetizados pela combinação de ROP e ICAR ATRP. Embora os BCPs não se organizassem em micelas monodispersas em diferentes meios aquosos, a complexação entre esses polímeros carregados negativamente e abaloparatide carregado positivamente produziu nanocomplexos monodispersos. Este processo foi investigado por DLS, avaliando o tamanho hidrodinâmico e o potencial zeta dos nanocomplexos para diferentes rácios de polímero:abaloparatide ( ̵ :+ rácio de carga). A morfologia dos nanocomplexos foi avaliada por TEM. Todos os BCPs exibiram alta eficiência de complexação de abaloparatide (acima de 90%). A baixa citotoxicidade dos BCPs anfifílicos e dos complexos BCP/abaloparatide foi confirmada em células osteoblásticas MC3T3-E1 ao longo de 7 dias. | por |
dc.description.abstract | The main objective of this project was to develop new long-acting injectable (LAI) formulations based on well-defined amphiphilic star-shaped block copolymers (BCPs) loaded with abaloparatide for the treatment of osteoporosis. Osteoporosis is a serious health problem in an increasingly aging society, affecting 10% of the Portuguese population. Since it is a chronic disease, the development of polymeric LAI formulations that allow controlled and prolonged delivery of drugs over a longer period of time in comparison to conventional treatments is highly desirable to reduce the frequency of drug administration and improve patient compliance. To this end, the synthesis of several amphiphilic star-shaped and linear BCPs by combination of ring-opening polymerization (ROP) and atom transfer radical polymerization (ATRP) was investigated. The hydrophobic star core was based on different biodegradable polyesters prepared by ROP to ensure some degradability of the final structure. The hydrophilic arms of the stars were prepared from the core by ATRP, allowing tight control over polymer properties such as composition and molecular weight (MW). This control is critical for fine-tuning of the release profile of abaloparatide.The first part of the work was dedicated to the preparation of amphiphilic 4-arm star-shaped polylactide-b-poly((oligoethylene glycol) methyl ether acrylate) (PLA-b-POEOA) and poly(lactide-co-glycolide)-b-POEOA (PLGA-b-POEOA) BCPs and linear POEOA-b-PLA-b-POEOA and POEOA-b-PLGA-b-POEOA BCPs. These BCPs were synthesized by combination of ROP and initiators for continuous activator regeneration (ICAR) ATRP using a 6-fold lower metal catalyst concentration compared to other reports in the literature. A library of 4-arm star-shaped and linear BCPs with different degrees of polymerization of the monomers (LA, LGA and OEOA) was synthesized to investigate the influence of architecture, molecular weight and composition on the thermal properties, cytotoxicity and self-assembly behavior of the BCPs in aqueous solution. The in vitro cytotoxicity of the BCPs was investigated in NIH3T3 fibroblast cells. The self-assembly of amphiphilic star-shaped and linear BCPs into micelles in aqueous solution was confirmed by dynamic light scattering (DLS) as well as by scanning electron microscopy (SEM) and transmission electron microscopy (TEM). The ability of BPCs to degrade under physiological conditions (pH = 7.4; 37 ℃) was also confirmed by the decrease in the molecular weight of the polymers. The encapsulation of abaloparatide during the self-assembly of PLA-b-POEOA and PLGA-b-POEOA BCPs resulted in polydisperse micelles.The second part of the work involved the development of amphiphilic 4-arm star-shaped PLA-b-poly(2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid sodium salt) (PAMPSNa) and PLGA-b-PAMPSNa BCPs and linear PAMPSNa-b-PLA-b-PAMPSNa and PAMPSNa-b-PLGA-b-PAMPSNa BCPs, which were synthesized by combination of ROP and ICAR ATRP. Although BCPs did not self-assemble into monodispersed micelles in different aqueous media, the complexation between these negatively charged polymers and positively charged abaloparatide produced monodisperse nanocomplexes. This process was investigated through DLS, by evaluating the hydrodynamic size and zeta potential of the nanocomplexes for different polymer:abaloparatide ratios ( ̵ :+ charge ratio). The morphology of the nanocomplexes was evaluated by TEM. All BCPs exhibited high abaloparatide complexation efficiency (above 90%). The low cytotoxicity of amphiphilic BCPs and BCP/abaloparatide complexes was confirmed in MC3T3-E1 osteoblast cells over 7 days. | eng |
dc.description.sponsorship | FCT | - |
dc.language.iso | eng | - |
dc.relation | info:eu-repo/grantAgreement/FCT/POR_CENTRO/SFRH/BD/144989/2019/PT | - |
dc.rights | embargoedAccess | - |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | - |
dc.subject | copolímeros de bloco | por |
dc.subject | formulações injectáveis | por |
dc.subject | Block copolymers | eng |
dc.subject | injectable formulations | eng |
dc.subject | - | eng |
dc.subject | - | eng |
dc.subject | - | eng |
dc.subject | - | por |
dc.subject | - | por |
dc.subject | - | por |
dc.title | Synthesis of amphiphilic star block copolymers for the development of long-acting injectable formulations | eng |
dc.title.alternative | Síntese de copolímeros em forma de estrela para o desenvolvimento de formulações injectáveis de longa duração | por |
dc.type | doctoralThesis | - |
degois.publication.location | Departamento de Engenharia Química da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra (DEQ/FCTUC) | - |
degois.publication.title | Synthesis of amphiphilic star block copolymers for the development of long-acting injectable formulations | eng |
dc.date.embargoEndDate | 2029-12-02 | - |
dc.peerreviewed | yes | - |
dc.date.embargo | 2029-12-02 | * |
dc.identifier.tid | 101756755 | - |
dc.subject.fos | Ciências da engenharia e tecnologias::Engenharia química | - |
rcaap.embargofct | Necessidade de publicar parte da tese que ainda não foi publicada sob a forma de artigo científico. | - |
thesis.degree.discipline | Engenharia Química | - |
thesis.degree.grantor | Universidade de Coimbra | - |
thesis.degree.name | Doutoramento em Engenharia Química | - |
uc.degree.grantorUnit | Faculdade de Ciências e Tecnologia - Departamento de Engenharia Química | - |
uc.degree.grantorID | 0500 | - |
uc.contributor.author | Oliveira, Andreia Sofia Rodrigues::0000-0003-2763-9501 | - |
uc.degree.classification | Aprovado com Distinção e Louvor | - |
uc.date.periodoEmbargo | 2190 | - |
uc.degree.presidentejuri | Sales, Maria Goreti Ferreira::0000-0001-9936-7336 | - |
uc.degree.elementojuri | Sousa, Fani Pereira de | - |
uc.degree.elementojuri | Marques, Ana Clara Lopes | - |
uc.degree.elementojuri | Sousa, Paula Andreia Fernandes de | - |
uc.degree.elementojuri | Coelho, Jorge Fernando Jordão | - |
uc.degree.elementojuri | Moreira, João Nuno Sereno Almeida | - |
uc.degree.elementojuri | Serra, Arménio Coimbra | - |
uc.contributor.advisor | Coelho, Jorge Fernando Jordão | - |
uc.contributor.advisor | Mendonça, Patrícia Vitorino | - |
uc.contributor.advisor | Simões, Sérgio Paulo Magalhães | - |
uc.contributor.email | uc2009108233@student.uc.pt | - |
item.languageiso639-1 | en | - |
item.openairecristype | http://purl.org/coar/resource_type/c_18cf | - |
item.grantfulltext | embargo_20291202 | - |
item.fulltext | Com Texto completo | - |
item.cerifentitytype | Publications | - |
item.openairetype | doctoralThesis | - |
Aparece nas coleções: | UC - Teses de Doutoramento |
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Ficheiro | Tamanho | Formato | Entrar |
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