Neural complications of type 2 diabetes mellitus and relationship to changes associated with aging and Alzheimer's disease. A functional and structural magnetic resonance imaging study

Abstract

Ageing stems from complex multidomain mechanisms, including notable biological, biochemical, behavioural, and cognitive changes. Moreover, ageing raises the likelihood of certain diseases, that can be understood as age-related disorders. This thesis studies the basis of neurobehavioral deficits using behavioural and neuroimageing methods, such as functional and structural magnetic resonance imaging and positron emission tomography, in Alzheimer's disease (AD) and type 2 diabetes (T2D), conditions thought to share related disease mechanisms. The first chapter establishes the conceptual framework for the pathophysiology of the two conditions. In subsequent chapters, we investigate neural, molecular, and behavioural changes in AD. Chapter 2 addresses neural response patterns to a visual working memory task in AD, revealing insights into dysfunction of visual recognition areas - known to have early-stage beta-amyloid deposits - and potential compensatory responses. The third chapter builds on Chapter 2's findings, investigating the correlation between beta-amyloid, neuroinflammation, and the neural response in the posterior cingulate cortex, a core affected region in AD, belonging to the episodic memory circuit. Chapters 4 and 5 focus on T2D. In chapter 4, we investigate the link between glycated haemoglobin (HbA1c) and memory-related grey matter loss over 7 years. Chapter 5 explores functional differences in the bilateral hippocampus of participants with T2D during an episodic memory task. It also examines the connection between this response and glucagon-like peptide 1 (GLP-1), an incretin important for metabolic control and possibly in cognition due to its roles in neuroregulation and neuroplasticity. The thesis concludes with Chapter 6, summarizing key findings, their significance, and study limitations. Regarding the results, notable differences in primary variables of interest emerged in each study. In Chapter 2, a unique response pattern emerged in two occipitotemporal regions – fusiform face area and visual word form area - showing reduced response in the AD group. Furthermore, a distinct pattern emerged under higher cognitive demands, with a differential pattern of responses, showed by the latter group, in frontal and posterior parietal areas. In Chapter 3, putative compensatory differences in the posterior cingulate correlated with neuroinflammation markers independently from the level of amyloid deposits. Chapters 4 and 5 focused on T2D. In the third study (Chapter 4), an association was found only in T2D patients between initial HbA1c levels and the 7-year variation/loss of grey matter in three regions of the episodic memory circuit – bilateral parahippocampal gyrus, bilateral fusiform gyrus, and right hippocampus. This link was not found between HbA1c changes and grey matter variation over these years, implying potential irreversibility. In Chapter 5, differences in neural response within the bilateral hippocampus of T2D participants were noted, linked to peripheral GLP-1 levels in the (left) anterior hippocampus which is known to bear higher receptor density. Our research presents evidence for mirroring mechanisms in AD and T2D. Specifically, this thesis gathered evidence of fundamental changes in episodic memory circuits in T2D which are known to be also early impacted in AD. Moreover, T2D studies indicating the relationship between distinct and potentially compensatory hippocampal responses and peripheral GLP-1 levels reinforce ongoing research on treatments based on neuroprotective GLP-1 agonists for dementia. Additional cross-talk between both diseases taken from the two AD studies revolves around the interplay of neuropathological biomarkers and neural function. This clarification on the role of amyloid accumulation in AD's cognitive decline informs future investigations that should consider other variables in the AD-T2D connection. Furthermore, and in relation to the previous point, these findings underscore the need for future studies to determine whether neuroinflammation specifically also contributes to diabetes' disease mechanisms and its relation with the progressive cognitive decline observed in the disease.

O envelhecimento resulta de mecanismos multifatoriais complexos, incluindo alterações biológicas, bioquímicas, comportamentais e cognitivas. Além disso, o envelhecimento e os processos de senescência aumentam a probabilidade de certas doenças, que podem ser entendidas como patologias do envelhecimento. Esta tese estuda alguns mecanismos na base dos défices neurocomportamentais na doença de Alzheimer (DA) e na diabetes tipo 2 (DT2), duas condições que partilham mecanismos de doença utilizando métodos comportamentais e de neuroimagem, como a ressonância magnética funcional e estrutural e a tomografia por emissão de positrões.O primeiro capítulo estabelece o enquadramento conceptual para a compreensão da fisiopatologia das duas condições. Nos capítulos subsequentes, investigamos alterações neurais, moleculares e comportamentais na DA. O Capítulo 2 aborda padrões de resposta neural a uma tarefa de memória de trabalho visual na DA, revelando perspetivas sobre a disfunção de áreas de reconhecimento visual - conhecidas por terem depósitos de beta-amiloide em estadio inicial - e possíveis respostas compensatórias. O terceiro capítulo em continuidade com os trabalhos do Capítulo 2, investiga a correlação entre beta-amiloide, neuroinflamação e a resposta neural no cíngulo posterior, uma região afetada de forma central na DA, pertencente ao circuito de memória episódica. Os capítulos 4 e 5 focam-se na DT2. No capítulo 4, investigamos a associação entre o controlo metabólico medido pela hemoglobina glicada (HbA1c) e a perda de substância cinzenta, em regiões cerebrais com funções de memória, ao longo de 7 anos. O Capítulo 5 investiga diferenças funcionais no hipocampo bilateral de participantes com DT2 durante uma tarefa de memória episódica. Também examina a ligação entre essa resposta e o peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), uma incretina importante para o controlo metabólico e possivelmente na cognição devido ao seu papel na neuroproteção e neuroplasticidade. A tese é concluída com o Capítulo 6, resumindo resultados-chave, a sua relevância e as limitações do estudo.Quanto aos resultados, surgiram diferenças notáveis nas principais variáveis de interesse em cada estudo. No Capítulo 2, emergiu um padrão de resposta único em duas regiões occipitotemporais – “fusiform face area” e na “visual word form área” - mostrando uma resposta reduzida nos participantes com DA. Além disso, um padrão distinto surgiu em situação de maior carga cognitiva, com um padrão diferencial de respostas, demonstrado pelo último grupo, em áreas frontais e parietais posteriores. No Capítulo 3, diferenças demonstradas no cíngulo posterior correlacionaram-se com marcadores de neuroinflamação, independentemente do nível de depósitos de amiloide. Os Capítulos 4 e 5 centraram-se na DT2. No terceiro estudo (Capítulo 4), encontrou-se uma associação especificamente em doentes com DT2 entre os níveis iniciais de HbA1c e a variação/perda de substância cinzenta ao longo de 7 anos em três regiões do circuito de memória episódica – circunvolução parahipocampica bilateral, circunvolução fusiforme bilateral e hipocampo direito. Essa ligação não foi encontrada entre as variações de HbA1c e a variação de substância cinzenta ao longo desses anos, o que implica potencial irreversibilidade. No Capítulo 5, foram observadas diferenças na resposta neural no hipocampo bilateral de participantes com DT2, relacionadas com os níveis periféricos de GLP-1 no hipocampo anterior (esquerdo), que é conhecido por ter uma densidade elevada de recetores para essa incretina.A nossa pesquisa apresenta evidências de mecanismos similares na DA e na DT2. Especificamente, esta tese reuniu evidências de alterações fundamentais nos circuitos de memória episódica na DT2, que são também precocemente afetados na DA. Além disso, os estudos sobre a DT2 que indicam a relação entre respostas no hipocampo distintas, para o grupo com diabetes, potencialmente compensatórias, e níveis periféricos de GLP-1 dão suporte à investigação em curso sobre tratamentos baseados em agonistas do GLP-1 para a demência. Uma interação adicional entre ambas as doenças, retirada dos dois estudos sobre a DA, gira em torno da interação entre biomarcadores neuropatológicos e a função neural. Esta clarificação sobre o papel da acumulação de amiloide no declínio cognitivo na DA indica o caminho para investigação futura de outras variáveis na associação entre DA e DT2. Além disso, e em relação com o ponto anterior, estes resultados destacam a necessidade de estudos futuros para determinar o papel da neuroinflamação nos mecanismos da doença diabética e a sua influência no declínio cognitivo progressivo.