Age-related Macular Degeneration in Portugal – prevalence, incidence and risk factors in the era of multimodal imaging

Abstract

Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of central vision loss in the elderly populations of industrialized countries, and its prevalence and incidence are expected to increase due to the significant aging of the population. AMD is a multifactorial disease, influenced by demographic, environmental-lifestyle, clinical, and genetic risk factors. The interplay between these factors is however complex and to date, the full picture of the involved pathophysiologic mechanisms and interactions is still not completely understood. Another consideration is that the phenotypic characterization of AMD is continuously evolving and Multimodal Imaging (MMI) is currently the standard in AMD diagnosis and management. Thus, adapting the staging systems of AMD to this new reality is a necessary step to improve the correlation between the phenotype and the interplay of risk factors. This Thesis was developed based on the results from the AMD Incidence Study (NCT027048824), a part of the umbrella epidemiologic Coimbra Eye Study. Chapter 1 corresponds to the general introduction and presents a review of the epidemiology and pathophysiology of AMD, main genetic and non-genetic risk factors, clinical and multimodal imaging main features, most relevant classification and staging systems, and current therapeutics and future management perspectives. In Chapter 2 the results of the AMD Incidence Study, upon which this Thesis is based, are presented. In this report we found that early AMD incidence in the coastal town of central Portugal, Mira, was similar to that described in major epidemiological studies of European-descent populations; however, the incidence of late AMD was lower than expected. In Chapter 3 we explored the impact in epidemiologic data of introducing a multimodal imaging approach in AMD grading and staging. We compared grading with color fundus photography only to grading with MMI and evaluated the consequent changes in AMD stage, prevalence, and incidence rates in this population. Our results showed that AMD grading and staging are more accurate with a multimodal imaging approach, and this is especially relevant for late AMD, significantly impacting our epidemiological data. In Chapter 4 the potential of Multimodal Imaging in unraveling new biomarkers of disease severity in our cohort is explored. In this study we found that a higher stage in early AMD is associated with thinning of several inner and outer neuroretinal layers, supporting the existence of progressive neurodegeneration. In addition, the presence of subretinal drusenoid deposits is possibly associated with more prominent neurodegeneration. Neuronal retinal layer thicknesses might thus be used as quantitative biomarkers of disease progression in AMD. In Chapter 5 we present the results of the first genetic analysis in a Portuguese population on genetic risk for AMD. We determined the contribution of common and rare genetic variants in the development of the disease, explored the burden of pathogenic rare variants, and calculated differences between the genetic risk score of AMD patients compared to non-AMD participants. Both common and rare variants were associated with AMD, but a CFH rare variant conferred the highest risk of disease while three major risk variants had a lower-than-expected allele frequency. The genetic risk score was higher in AMD patients, but with significant overlap with non-AMD cases. Damaging rare variants in the CFH gene were cumulatively more common in AMD cases. In Chapter 6 we explored the presence of rare variants in the CFH gene and their association with the phenotypic features obtained with multimodal imaging from our AMD patients. In this analysis, phenotypic differences were found between carriers and noncarriers of rare variants in the CFH gene in AMD patients. Carriers had more severe disease, namely superior drusen burden, and features such as the presence of pigment epithelial detachments, hyperreflective foci, and thinner retinas in Optical Coherence Tomography. Carriers with subretinal drusenoid deposits shared the same rare variant in all cases except one. In the last chapter, a comprehensive discussion with a summary of the main overall results is presented, along with the forthcoming developments of this research. In conclusion, the results presented in this Thesis contribute to a deeper understanding of the pathophysiology of AMD, as both imaging biomarkers and genetic biomarkers will be the key to the development of new preventive and therapeutic strategies within the scope of personalized medicine.

A degenerescência macular da idade (DMI) é a principal causa de perda de visão central nas populações idosas de países industrializados, esperando-se que a sua prevalência e incidência venham a aumentar em virtude do envelhecimento global da população. A DMI é uma doença multifatorial influenciada por fatores de risco demográficos, ambientais, clínicos e genéticos. No entanto, a sua interação é complexa e até ao momento a compreensão de todos os mecanismos fisiopatológicos subjacentes ainda não está completa. Por outro lado, a caracterização fenotípica da DMI está em constante evolução e a imagiologia multimodal (IMM) é atualmente considerada o método padrão no diagnóstico e seguimento da doença. Adaptar os sistemas de estadiamento da DMI a esta nova realidade é um passo necessário para melhorar a correlação entre fenótipo e as interações dos vários fatores de risco. Esta Tese foi desenvolvida tendo por base os resultados do Estudo da Incidência da DMI (NCT027048824) parte do estudo epidemiológico Coimbra Eye Study. O Capítulo 1 corresponde à introdução geral e nele se apresenta uma revisão da epidemiologia e fisiopatologia da DMI, principais fatores de risco genéticos e não genéticos, principais características clínicas e de imagem multimodal, sistemas de classificação e estadiamento mais relevantes, e as terapêuticas mais atuais bem como as perspetivas futuras. No Capítulo 2 são apresentados os resultados do Estudo da Incidência da DMI, no qual esta Tese se baseia. Neste, descobrimos que a incidência da DMI precoce na cidade costeira de Mira na região centro de Portugal é semelhante àquela descrita em grandes estudos epidemiológicos de populações com ascendência europeia; no entanto, também verificamos que a incidência de DMI tardia foi menor do que o esperado. No Capítulo 3 exploramos o impacto nos dados epidemiológicos da introdução de uma abordagem multimodal na classificação de imagens e estadiamento da DMI. Comparamos a classificação obtida apenas com retinografia com aquela obtida com IMM, e avaliamos as mudanças no estádio de DMI e, consequentemente, nas taxas de prevalência e de incidência nesta população. Os nossos resultados mostraram que a classificação e o estadiamento da DMI são mais corretos com IMM, sendo isto especialmente verdadeiro nos casos de DMI tardia, com impacto significativo na informação epidemiológica. No Capítulo 4 exploramos o potencial da IMM em desvendar novos biomarcadores de gravidade da doença na nossa população em análise. Neste estudo demonstramos que um estádio mais avançado de DMI precoce está associado à atrofia progressiva de várias camadas neurorretinianas, tanto internas como externas, apoiando a noção de que existe neurodegenerescência progressiva na DMI em toda a retina. Além disso, os depósitos drusenóides sub-retinianos parecem associar-se a um padrão de neurodegenerescência mais proeminente. As espessuras das camadas da retina neurosensorial podem, assim, ser usadas como biomarcadores quantitativos de progressão da doença. No Capítulo 5 apresentamos os resultados do primeiro estudo numa população portuguesa sobre o risco genético para a DMI. Determinámos a contribuição de variantes genéticas comuns e raras no seu desenvolvimento, incluindo o efeito cumulativo de variantes raras deletérias e calculamos o score de risco genético nos participantes com e sem DMI. Várias variantes foram identificadas em associação à DMI na nossa população, mas foi uma variante rara no gene CFH que conferiu o maior risco de doença. Por outro lado, três variantes de risco major tiveram uma frequência alélica menor do que o esperado. O score de risco genético foi superior nos doentes com DMI, apesar de existir sobreposição significativa com os controlos. Por fim, variantes raras deletérias no gene CFH foram cumulativamente mais comuns nos casos de DMI. No Capítulo 6 exploramos a presença de variantes raras no gene CFH e a sua associação com as características fenotípicas obtidas com IMM nos nossos doentes com DMI. Nesta análise encontrámos diferenças fenotípicas entre os portadores e os não-portadores de variantes raras. Portadores apresentaram-se com doença mais grave, incluindo maior área de drusen maculares na retinografia e, a nível da tomografia de coerência ótica, com características como descolamentos do epitélio pigmentar da retina, focos hiperrefletivos e retinas mais finas. Além disso, todos os portadores com depósitos drusenóides sub-retinianos compartilhavam a mesma variante rara no CFH,à exceção de um caso. No último capítulo é apresentada a discussão com o resumo dos principais resultados desta Tese e os próximos passos a desenvolver nesta pesquisa. Em conclusão, os resultados aqui apresentados contribuem para o aprofundar do conhecimento da fisiopatologia da DMI, pois tanto os biomarcadores de imagem como os biomarcadores genéticos serão num futuro próximo a chave do desenvolvimento de novas estratégias preventivas e terapêuticas no âmbito da medicina personalizada.