Sub-Fenótipos na Doença Afetiva Bipolar

Abstract

Introdução: Os estudos genéticos e outros estudos biológicos de natureza etiológica na Perturbação Bipolar (PB) têm sido pouco frutíferos e com resultados inconsistentes, o que tem sido atribuído, pelo menos em parte, à heterogeneidade clínica da PB. Uma das estratégias preconizadas para obviar este problema, consiste na identificação de subfenótipos que se agreguem em famílias bipolares, os quais poderão contribuir para caracterizar subgrupos geneticamente mais homogéneos e, assim, tornar mais provável a descoberta de fatores genéticos subjacentes, ou outros biológicos, da PB. Os estudos de subfenótipos, para além de escassos, têm abordado apenas uma pequena parte deles, não havendo ainda um entendimento sobre quais subfenótipos são mais fortemente familiares.Objetivos: Pesquisar a agregação familiar de um leque abrangente de subfenótipos (todos os sintomas depressivos e maníacos, e aspetos clínicos associados, nomeadamente tentativas de suicídio, idade de início e os diversos sintomas psicóticos caracterizados de forma detalhada) em famílias bipolares com múltiplos membros afetados e, desta forma, contribuir para a investigação nesta área. Os subfenótipos que apresentem familiaridade estatisticamente significativa poderão vir a ser usados para facilitar a deteção de fatores etiológicos, nomeadamente genéticos, subjacentes à PB, ao poder reduzir a heterogeneidade genética do fenótipo bipolar.Metodologia: A amostra foi constituída por 38 famílias bipolares unilineares, selecionadas através de um probando portador de PB com pelo menos outro familiar (preferencialmente de 1º grau) portador de PB, segundo os critérios diagnósticos da DSM-III-R. No total, 122 indivíduos foram analisados, 38 dos quais são os probandos PB, e 84 familiares, dos quais 29 eram doentes com depressão major recorrente e os restantes 55 eram afetados com PB. Todos os indivíduos foram avaliados com a versão portuguesa da Diagnostic Interview for Genetic Studies (DIGS) e do OPerational CRITeria Checklist for Psychotic Illness (OPCRIT). Este último foi preenchido com base em todas as informações disponíveis (DIGS, informação de familiares e registos clínicos). Para a avaliação da familiaridade foram usadas as seguintes análises estatísticas: para os subfenótipos com variação contínua (“idade de início”, “idade do primeiro episódio depressivo” e “idade do primeiro episódio de mania”), foi usado o teste de correlação de Pearson e de Spearman; para os subfenótipos “idade de início da PHM ≤ 21 anos” e “> 21 anos”, “idade do primeiro episódio depressivo ≤ 21 anos” e “> 21 anos” e “idade do primeiro episódio de mania ≤ 21 anos” e “> 21 anos”, foi usado o teste exato de Fisher; para todos os subfenótipos nominais dicotómicos, foram usados o teste exato de Fisher (para a avaliação por família) e o teste de regressão logística com estimação de equações generalizadas (para a avaliação de todos os sujeitos das famílias). Seguindo a recomendação da literatura estatística, foram considerados dois níveis de significância para os resultados, p ≤ 0.05 e p > 0.05 e ≤ 0.2.Resultados: Com significância ≤ 0.05, obtivemos os seguintes subfenótipos por ordem decrescente de significância: 1) análise por família: “delírio de culpa”, “psicose congruente na fase depressiva”, “alucinações na fase maníaca”, “psicose congruente com o humor”, “delírios”, “psicose” e “delírio persecutório na fase maníaca”; 2) análise por indivíduos: “alucinações na fase maníaca”, “delírio de culpa”, “psicose na fase maníaca”, “psicose”, “alucinações”, “alucinações incongruentes com o humor”, “psicose incongruente com o humor”, “alucinações auditivas na fase maníaca”, “excitação”, “delírios” e “psicose congruente na fase depressiva”.Com significância > 0.05 e ≤ 0.2, obtivemos os seguintes subfenótipos por ordem decrescente de significância: 1) análise por família: “alucinações não auditivas”, “excitação”, “alucinações auditivas na fase maníaca”, “excessiva autoculpabilização”, “psicose incongruente com o humor”, “alucinações incongruentes com o humor”, “psicose na fase depressiva”, “alucinações”, “delírios na fase depressiva”, “alucinações auditivas” e “psicose na fase maníaca”; 2) análise por indivíduos: “alucinações com delírio persecutório”, “delírio persecutório na fase maníaca”, “alucinações não auditivas”, “psicose incongruente na fase maníaca”, “tentativas de suicídio”, “alucinações auditivas”, “delírios na fase maníaca”, “alucinações na fase depressiva”, “delírios na fase depressiva”, “delírios com alucinações”, “alucinações auditivas na fase depressiva” e “insónia”.Conclusões: Dos subfenótipos associados à fase maníaca apenas o “excitação” foi estatisticamente significativo. Dos subfenótipos associados à fase depressiva apenas “tentativas de suicídio”, “excessiva autoculpabilização” e “insónia” foram estatisticamente significativos. Perante isto, somos de opinião que os sintomas depressivos e maníacos nucleares ou muito frequentes, não variam o suficiente entre as famílias

Introduction: The findings in existing genetic and other etiological biological studies on the bipolar disorder (BD) are not only inconsistent but also etiologically unsatisfactory, partially due to the clinical heterogeneity of this disorder. One possible approach to overcome this problem is to identify the subphenotypes that show familial aggregation in multiplex bipolar families. These may be used to define more genetically homogeneous subgroups, which may help to find the genetic and other biological factors underlying the BD. Since there are few studies implementing this approach, and that these have only analysed some subphenotypes, it is still lacking a comprehensive understanding of the subphenotypes that are more strongly familial in this setting.Objectives: First, analyse the familial aggregation of a vast array of subphenotypes (all depressive and manic symptoms, and clinically associated features, especially suicide attempts, age at onset, and several psychotic symptoms, which were analysed using their detailed specification) in multiplex bipolar families. Second, contribute to the research in this area, especially by providing results that may help to identify etiological factors underlying the bipolar disorder.Methodology: The sample included 38 unilinear bipolar families, where the proband with BD had at least another relative (first degree, preferably) with BD, according to the DSM-III-R criteria. In total, 38 probands with BD and 84 relatives were analysed, 29 of whom had recurrent major depression (RMD) and the remaining 55 BD. All the subjects were evaluated according to the Portuguese version of the Diagnostic Interview for Genetic Studies (DIGS) and of the OPerational CRITeria Checklist for Psychotic Illness (OPCRIT). The latter was filled in based on all available information (DIGS, information from family members, and clinical records). To evaluate the familial aggregation of the subphenotypes, three statistical analyses were performed: a) Hypothesis testing with the Pearson’s and Spearman's correlation for the numerical subphenotypes “age at onset”, “age at the first depressive episode”, and “age at the first manic episode”; b) Fisher’s exact test for the subphenotypes “PHM age at onset ≤ 21 years versus > 21 years”, “age at the first depressive episode ≤ 21 years versus > 21 years”, and “age at the first manic episode ≤ 21 years versus > 21 years”; c) and the Fisher’s exact test and the generalized estimating equations logistic regression for the remaining binary subphenotypes (the former was applied in the analysis by family and the latter in the analysis by individuals). The significance levels used were p-value ≤ 0.05 and 0.05 < p-value ≤ 0.2, based on the suggestions available in the literature in statistics.Results: Using a p-value ≤ 0.05, there was statistical evidence suggesting familial aggregation for the following subphenotypes (by decreasing order of significance): 1) analysis by family: “delusions of guilt”, “congruent psychosis in the depressive phase”, “hallucinations in the manic phase”, “mood-congruent psychosis”, “delusions”, “psychosis” and “persecutory delusion in the manic phase”; 2) analysis by individuals: “hallucinations in the manic phase”, “delusions of guilt”, “psychosis in the manic phase”, “psychosis”, “hallucinations”, “mood-incongruent hallucinations”, “mood-incongruent psychosis”, “auditory hallucinations in the manic phase”, “excitement”, “delusions” and “congruent psychosis in the depressive phase”.Using a p-value > 0.05 and ≤ 0.2, there was statistical evidence suggesting familial aggregation for the following subphenotypes (by decreasing order of significance): 1) analysis by family: “non-auditory hallucinations”, “excitement”, “auditory hallucinations in the manic phase”, “excessive self-guilt”, “mood-incongruent psychosis”, “mood-incongruent hallucinations”, “psychosis in the depressive phase”, “hallucinations”, “delusions in the depressive phase”, “auditory hallucinations” and “psychosis in the manic phase”; 2) analysis by individuals: “hallucinations with persecutory delusions”, “persecutory delusions in the manic phase”, “non-auditory hallucinations”, “incongruent psychosis in the manic phase”, “suicide attempts”, “auditory hallucinations”, “delusions in the manic phase”, “hallucinations in the depressive phase", "delusions in the depressive phase", "delusions with hallucinations", "auditory hallucinations in the depressive phase" and "insomnia".Conclusions: When considering the subphenotypes associated with the manic phase, only “excitement” was statistically significant, and when considering the ones associated with the depressive phase, only “suicide attempts”, “excessive self-guilt”, and “insomnia” were statistically significant. This suggests that nuclear or very frequent depressive or manic symptoms do not tend to vary substantially across families, at least to show familial aggregation, which may suggest little genetic heterogeneit