Frontotemporal Dementia: New Tools of Diagnosis and Predictors of Progression

Abstract

A Degenerescência Lobar Frontotemporal (DLFT) é a segunda causa de demência degenerativa de início precoce. Caracteriza-se por um declínio da personalidade/comportamento e/ou linguagem operacionalizados em diversas variantes clínicas. A variante comportamental (DFTvc) é a mais prevalente, sendo responsável por aproximadamente 60% dos casos. O diagnóstico é complexo devido à heterogeneidade da doença e à falta de biomarcadores mas é de extrema relevância considerando que há novos tratamentos em investigação. Cerca de 20-40% dos casos são genéticos, sendo que pelo menos 10% têm um padrão autossómico dominante com três principais mutações, nos genes: da proteína tau associada aos microtúbulos (MAPT), da progranulina (GRN) e a expansão com repetição de hexanucleotidos em região não codificante do cromossoma 9 (reading frame 72) (C9orf72). O objetivo principal desta tese foi valorizar o papel da neuropsicologia no diagnóstico, prognóstico e correlação com marcadores biológicos na DFTvc. O primeiro estudo visou a validação da “Frontotemporal Lobar Degeneration Clinical Dementia Rating” (FTLD-CDR) para a população Portuguesa. Esta escala compreende dois novos domínios - Linguagem e Comportamento/Personalidade, que foram adicionados à CDR. Estudaram-se doentes com DFTvc, DA e indivíduos cognitivamente saudáveis. Verificou-se que a escala apresenta boas propriedades psicométricas e ainda que as únicas variáveis capazes de distinguir entre os grupos clínicos eram a pontuação FTLD-CDR-Soma-das-Boxes (SB) e os dois novos domínios. Adicionalmente, observou-se que a adição do domínio Comportamento/Personalidade com ou sem a adição do domínio Linguagem melhorava significativamente a capacidade discriminativa da escala. Este instrumento e outras medidas neuropsicológicas possibilitaram o segundo estudo, visando a caracterização fenotípica e exploração de potenciais preditores de progressão nas formas de DFTvc esporádica, GRN-DFTvc e C9orf72-DFTvc. Na primeira avaliação, o resultado mais saliente foi o desempenho inferior dos doentes com GRN-DFTvc em várias medidas cognitivas e comportamentais. Após um ano, apenas o Mini Mental State Examination (MMSE) mostrou diferenças significativas entre os três grupos, novamente com as GRN-DFTvc a apresentarem os piores resultados. Na comparação entre DFTvc esporádica e C9orf72-DFTvc, o primeiro grupo teve um desempenho significativamente inferior em tarefas de aprendizagem/codificação. Observou-se em especial que medidas de atenção, memória de trabalho e velocidade de processamento aparentam ser modeladas pela reserva cognitiva. Relativamente ao estudo de potenciais preditores de progressão, novamente o MMSE, escalas comportamentais e a FTLD-CDR SB foram as únicas capazes de rastrear a progressão nos três grupos. Este estudo destacou a existência de diferentes DFTvc-fenótipos, entre formas esporádicas e genéticas e nestas, consoante as mutações. Esta investigação foi continuada no estudo III (a) com uma caracterização mais completa do padrão neuropsicológico das GRN-DFTvc, em comparação com DFTvc esporádica e DA. Verificou-se que os doentes com GRN-DFTvc apresentavam um perfil neurocognitivo transicional entre DFTvc e DA, com ênfase para as capacidades visuoconstrutivas, que foram a característica mais distintiva entre os grupos, seguida pela memória episódica verbal. O estudo III (b) foi desenhado para identificar as caraterísticas mais distintivas entre DFTvc e a variante frontal da DA, em doentes com diagnóstico biológico apoiado por biomarcadores do líquido cefalorraquídeo (LCR). Como principal resultado, observou-se que um maior comprometimento das capacidades atencionais e visuoespaciais apoiam o diagnóstico de DA variante frontal, relacionáveis com um compromisso fronto-parietal hemisférico direito mais proeminente. No último estudo procurámos um elo entre a neuropsicologia e os marcadores biológicos de degeneração axonal, nomeadamente neurofilamentos de cadeia leve (NfL). Investigou-se a possível relação entre os níveis de NfL no LCR e no soro e o desempenho e declínio cognitivos na DLFT esporádica e genética. Os níveis basais de NfL estavam associados a um maior compromisso da função cognitiva global (MMSE), memória, raciocínio abstrato não-verbal, assim como a um declínio cognitivo mais rápido, confirmando o potencial dos NfL do soro como um biomarcador acessível para avaliar a gravidade da doença, também aplicável no âmbito de tratamentos modificadores da doença. Ao longo deste trabalho, a investigação neuropsicológica foi desenvolvida em estreita articulação com os avanços nas áreas de genética e biomarcadores. Todas contribuíram para a identificação de diferentes perfis clínicos, confirmando a multiplicidade dos sintomas nas esferas cognitiva e comportamental, bem como para a identificação de características cognitivas específicas, úteis no diagnóstico precoce e de precisão. Os nossos resultados salientam o papel da neuropsicologia na compreensão e intervenção na DFTvc.

Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD) is the second most frequent early-onset degenerative dementia. Clinically, is characterized by a personality/behavioral and/or language decline operationalized in clinical variants. The behavioral-variant FTD (bvFTD) is the most prevalent, being responsible for approximately 60% of all cases. The diagnosis is particularly complex due to disease heterogeneity and lack of biomarkers, being however of utmost relevance since innovative treatments are under investigation. At least 20-40% are familial cases, with 10% eventually inherited in autosomal dominant patterns with three main types of mutations: the microtubule associated protein tau (MAPT), the progranulin (GRN) and the expanded hexanucleotide repeat in a noncoding region of the chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72). Our general aim was to empower the role of neuropsychology in the diagnosis, prognosis and correlation with biological markers in bvFTD. In order to overcome the lack of specific and adapted staging instruments in FTLD in our country, we started by conducting the validation study of the Frontotemporal Lobar Degeneration Clinical Dementia Rating (FTLD-CDR) for our clinical-setting and language. This scale comprises two extra domains to the standard CDR - developed for Alzheimer’s Disease (AD), focusing on the main features of FTLD (Language and Behavior/Personality). We considered bvFTD, AD and cognitively healthy subjects matched for age/education. We confirmed the good psychometric properties of the scale and that the Sum-of-Boxes (SB) score and the behavior/personality and language domains were the only variables able to distinguish between clinical groups. Moreover, logistic regression analysis showed that the addition of the Behavior/Personality domain with or without the Language domain significantly enhanced the discriminating ability of the scale. We further used this instrument and other neuropsychological measures in the second study, for phenotypic characterization and to explore reliable predictors of disease progression in sporadic-bvFTD, GRN-bvFTD and C9orf72-bvFTD. At first assessment the prominent feature was the worst performance of GRN-bvFTD patients in several cognitive and behavioral measures. After one-year, only Mini Mental State Examination (MMSE) showed significant differences between the three groups, again with GRN-bvFTD presenting the worst results. In the comparison between sporadic bvFTD and C9orf72-bvFTD, sporadic cases had significant lower performance in learning/encoding tasks. Different measures, mainly attention, working memory and processing speed, were also modulated by cognitive reserve. Concerning potential predictors of disease progression, again the MMSE, behavioral scales and FTLD-CDR (SB) were able to track progression in the three groups. This evaluation highlighted different phenotypes in bvFTD among sporadic and genetic forms and within different mutations. As such, study III (a) aimed to “deep” characterize the neuropsychological profile of GRN-bvFTD, compared to sporadic-bvFTD and AD. We found that GRN-bvFTD patients present a neurocognitive profile that was transitional between features of bvFTD and AD, emphazising visuoconstructive abilities, which were the more distinctive feature between groups, followed by episodic verbal memory. Study III (b), was designed to identify distinctive neuropsychological features between bvFTD and the frontal-variant of AD (fvAD) with a biological diagnosis, supported by Cerebrospinal Fluid (CSF)-biomarkers. As a main result, a higher impairment in attentional and visuo-spatial abilities, related to right hemisphere fronto-parietal involvement, point at a diagnosis of fvAD. Our last study aimed to link neuropsychology and biological markers of axonal degeneration, namely Neurofilament light chain (NfL). We looked for a relation between CSF and serum NfL levels, and cognitive performance and decline in sporadic and familial FTLD. Baseline NfL levels were associated with greater impairment in overall cognition (MMSE), memory, nonverbal abstract reasoning, and with a faster rate of cognitive decline, confirming the potential of serum NfL as a valuable surrogate endpoint of disease severity in disease modifying treatments. In this work, neuropsychological development was done in close connection with the advances in genetics and biomarkers. All fields contributed to the identification of different clinical profiles by tackling the cognitive and behavioral heterogeneity of the disease as well as revealing specific cognitive features useful in early and precision diagnosis. Our results give support to neuropsychology as an essential tool for the understanding and management of bvFTD.