Strategic and Advancing Regulatory Science Approach in Pharmaceutical Development of Complex Generic Drug Products

Abstract

Os grandes avanços científicos e tecnológicos no campo da Nanotecnologia nas últimas décadas têm contribuído para o surgimento de medicamentos cada vez mais complexos. Atualmente, um número crescente de produtos resultantes da Nanotecnologia corresponde à classe de Medicamentos Complexos Não Biológicos (NBCDs). Paralelamente à rápida expansão do mercado de NBCDs, existe igualmente um interesse crescente no desenvolvimento de suas versões genéricas, devido às inúmeras vantagens que oferecem na redução de custos para pacientes e serviços de saúde, bem como os benefícios competitivos e modelos de negócios atrativos para os fabricantes de medicamentos genéricos.Os NBCDs foram definidos na literatura científica como medicamentos complexos, em que a substância ativa, não sendo uma estrutura homomolecular, corresponde a diferentes estruturas intimamente relacionadas que não podem ser isoladas e totalmente quantificadas, caracterizadas e descritas através das metodologias analíticas físico-químicas disponíveis. Os NBCDs incluem uma ampla gama de produtos, como micelas, nanoemulsões, complexos de ferro, polímeros, lipossomas, transferossomas, dendrímeros, nanopartículas, complexos de acetato de glatirâmero, ou outros produtos intimamente relacionados à estrutura e propriedades nanoparticulares, nas quais a sua composição, qualidade e desempenho in vivo são altamente dependentes do processo de produção.A heterogeneidade, diversidade, e características únicas dos NBCDs providenciam importantes desafios para o desenvolvimento farmacêutico e aprovação regulamentar de medicamentos genéricos complexos. Segundo o princípio ‘O Produto é o Processo’, qualquer alteração no processo de produção ou formulação, mesmo que pequena, pode originar alterações nas propriedades de qualidade, eficácia ou segurança do produto final. Isto pode constituir um problema, especialmente para assegurar a reprodutibilidade e a consistência de lote para lote de medicamentos complexos, bem como dos respetivos genéricos complexos. Para algumas classes de NBCDs, a relação estrutura-função ou mecanismo de ação ainda não foram totalmente descritos, bem como a caracterização completa das propriedades físico-químicas e estruturais. A falta de avaliação e descrição dos atributos críticos de qualidade (CQAs), impossibilita a demonstração da equivalência terapêutica e, consequentemente, dificulta a aprovação e o acesso ao mercado de genéricos complexos. Por outro lado, a base regulamentar para os NBCDs é pouco clara e extensivamente indisponível comparativamente com os medicamentos complexos biológicos, não existindo um caminho regulatório distinto e dedicado para a aprovação de suas versões genéricas. Portanto, a falta de uma abordagem adequada e eficaz para cada tipo de NBCDs origina uma ampla diversidade regulamentar em toda a Europa e nos Estados Unidos. Esta tese tem como principal objetivo investigar, discutir e analisar extensivamente o desenvolvimento farmacêutico de medicamentos genéricos complexos, identificando pontos de consenso e desafios potenciais das estruturas regulatórias atuais. A questão-chave a ser discutida neste contexto será qual a melhor forma de inserir as versões genéricas dos NBCDs no sistema regulamentar disponível, procurando um equilíbrio entre a exigência da comprovação científica e um procedimento de autorização de introdução no mercado eficiente. Assim, será desenvolvida uma reflexão sobre a importância de novos desenvolvimentos e estratégias de ciência regulamentar e interações multissetoriais baseadas na ciência para estimular o repensar das abordagens regulamentares e identificar as necessidades de harmonização global dos procedimentos de avaliação da segurança, qualidade e desempenho terapêutico de medicamentos genéricos complexos. Um maior nível de conhecimento e compreensão sobre essas estratégias terá uma contribuição decisiva para superar mais facilmente os inúmeros desafios científicos e regulatórios associados ao desenvolvimento de produtos farmacêuticos complexos, reduzindo o risco de falha no desenvolvimento e aumentando a probabilidade de mais produtos chegarem ao mercado num futuro próximo, com significativo impacto clínico e económico nos sistemas de saúde em todo o mundo. Concluindo, esta tese tentará fornecer uma contribuição significativa para enfrentar a complexidade do desenvolvimento de medicamentos genéricos, destacando a necessidade da ciência regulamentar acompanhar a inovação na área dos NBCDs.

The major scientific and technological advances in the field of Nanotechnology in the last decades have contributed to the emergence of more increasingly complex drug products. Currently, a great number of nanotechnology-based products correspond to the class of Non-Biological Complex Drugs (NBCDs). Alongside the fast-growing market of NBCDs, nowadays also exist a rising interest in the development of their complex generic drug products, due to the many advantages they bring to cost-saving for patients and health care services, as well as, the competitive benefits and attractive business models to generic developers.The NBCDs have been defined in the scientific literature as complex drug products, where the active substance, does not have a homo-molecular structure, corresponds to different closely related structures that cannot be isolated and fully quantitated, characterized, and described by available physicochemical analytical means. The NBCDs include a wide group of medicinal products such as micelles, nanoemulsions, iron-carbohydrate complexes, polymers, liposomes, transferosomes, dendrimers, nanoparticles, glatiramoids, or other products intimately related to nanoparticular structure and properties, upon which the composition, quality, and in vivo performance are highly dependent on the manufacturing process. The heterogeneity, diversity, and unique characteristics of NBCDs provide serious challenges to the pharmaceutical development and regulatory approval of complex generic drug products. In line with the principle ‘The Product is the Process’, any change in the manufacturing process or formulation, even though it is small, can bring variations in quality, efficacy, and safety properties of the final drug product. This can be a problem, especially to ensure both reproducibility and batch-to-batch consistency of reference drug products and their complex generics. For some classes of NBCDs, the structure-function relation or mechanism of action has not yet been fully described, as well as, the completeness characterization of their physicochemical and structural properties. The lack of critical quality attributes (CQA) assessment, makes it impossible to demonstrate therapeutic equivalence and consequently hamper the approval and market access of complex generics. On the other hand, the regulatory basis for NBCDs is much more unclear and extensively unavailable compared to the biological complex drugs, not existing a distinct and dedicated regulatory pathway for the approval of their generic versions. Therefore, the lack of an adequate and effective approach for each type of NBCDs leads to a wide diversity of regulatory landscapes throughout Europe and the United States.The main goal of this thesis is to deeply investigate, discuss and provide insight into the pharmaceutical development of complex generic drug products, identifying points of consensus and outstanding potential challenges for current regulatory frameworks. The key issue to be discussed in this context will be what is the best possible way to place the generic versions of NBCDs in the current regulatory system, seeking to balance the burden of scientific proof with an efficient marketing authorization procedure. Thus, a reflection will be developed about the importance of new developments and strategies in regulatory science and science-based multi-stakeholder interactions to stimulate the rethinking of regulatory pathways and identify the needs for global harmonization of evaluation procedures of safety, quality, and therapeutic performance of complex generic drug products. A higher level of knowledge and understanding regarding these strategies will have a definite contribution to overcoming more easily the countless scientific and regulatory challenges associated with the development of these very complex pharmaceutical products, reducing the risk of development failure and increasing the probability of generic complex drug products to reaching the market in the near future, with a significant clinical and economic impact on the health care systems worldwide. Lastly, this thesis will attempt to provide a substantial contribution to tackling the complexity of generic drug development, underlining the need for regulatory science to keep pace with innovation in the NBCDs field.