Internship Reports and Monograph Entitled"HDAC inhibitors: A promising therapy for Alzheimer´s Disease"

Abstract

A doença de Alzheimer é uma patologia neurodegenerativa altamente prevalente em todo o mundo que abrange aproximadamente 60-70% dos 55 milhões de casos de demência. É uma doença extremamente complexa e com impacto devastador na qualidade de vida dos doentes e suas famílias, o que torna imperativo o desenvolvimento de tratamentos inovadores. As ferramentas terapêuticas atualmente existentes baseiam-se, essencialmente, no alívio sintomático e não impedem a progressão da doença. Nesse sentido, a modulação de mecanismos epigenéticos, como a desacetilação de histonas, tem atraído muita atenção como potencial alvo terapêutico.As desacetilases das histonas regulam mecanismos de transcrição genética e têm sido frequentemente implicadas na neuroplasticidade, memória e aprendizagem. A desregulação desse mecanismo foi identificada em doentes com doença de Alzheimer e contribui para o declínio cognitivo ao longo da vida. A inibição farmacológica da atividade destas enzimas no sistema nervoso central tem demonstrado efeitos benéficos em vários modelos pré-clínicos de doenças neurológicas, nomeadamente a diminuição da formação de placa beta amilóide, diminuição da fosforilação e agregação da proteína tau, aumento da estabilização de microtúbulos, redução da neuroinflamação e melhoria da homeostase metabólica e sobrevivência celular.No entanto, apesar dos resultados pré-clínicos serem promissores, os dados obtidos em ensaios clínicos traduzem algumas limitações. Estas incidem, principalmente, na falta de seletividade dos inibidores e na sua dificuldade em transpor a barreira hematoencefálica. Neste sentido, é crucial prosseguir com o desenvolvimento de novas estratégias para garantir a eficácia e segurança destes fármacos promissores.

Alzheimer's disease is a highly prevalent neurodegenerative disorder worldwide, affecting 60-70% of the 55 million cases of dementia. It is an extremely complex disease with a devastating impact for patients and their families, which implicates an urgent development of innovative treatments. Current therapeutic alternatives are essentially based on symptomatic relief and do not prevent disease progression. In this sense, the modulation of epigenetic mechanisms, namely histone deacetylation, has drawn attention as potential therapeutic target. Histone deacetylases regulate gene transcription and have been frequently implicated in neuroplasticity, memory and learning. The dysregulation of this mechanism has been identified in Alzheimer’s disease patients and contributes to cognitive decline throughout life. The pharmacological inhibition of the activity of these enzymes in the central nervous system demonstrated beneficial effects in several preclinical models of neurological disorders, namely a decrease of the formation of amyloid beta plaques, a reduction of the phosphorylation and aggregation of tau protein, an increase of the stabilization of microtubules, lower neuroinflammation and improved metabolic homeostasis and cell survival. However, despite promising preclinical results, data from clinical trials revealed limitations. These mainly encompass a lack of selectivity and a difficulty to cross the blood-brain barrier. In this sense, it is crucial that new strategies are developed to ensure the efficacy and safety of these promising drugs.