Internship Reports and Monograph entitled "Blood-brain barrier disruption in epilepsy: The importance of restoring neurovascular health"

Abstract

O presente documento encontra-se dividido em três partes: dois relatórios de estágio, e uma monografia intitulada de “Blood-brain barrier disruption in epilepsy: The importance of restoring neurovascular health”. Primeiramente, encontra-se o relatório referente ao estágio em Farmácia Comunitária, sob orientação da Dra. Ana Cristina Pimentel, que decorreu na Farmácia São Sebastião. Neste é apresentado, de forma crítica e estruturada, o vivenciado por mim enquanto estagiária na Farmácia São Sebastião, por meio de uma análise de SWOT (Pontos Fortes, Pontos Fracos, Oportunidades e Ameaças) bem como são apresentados 5 casos práticos que vivenciei ao longo do meu estágio. De seguida, encontra-se o relatório referente ao estágio em Indústria Farmacêutica, que decorreu no Grupo Tecnimede, no departamento de Out-Licensing, sob a orientação da Dra. Cátia Costa. Também este segundo relatório aborda sob o forma de uma análise de SWOT a minha experiência neste estágio. Por fim, encontra-se a monografia, realizada sob orientação do Professora Doutora Joana Bicker, intitulada de “Blood-brain barrier disruption in epilepsy: The importance of restoring neurovascular health”. A epilepsia é uma doença crónica, debilitante e heterogénea que se caracteriza pela ocorrência de crises epiléticas espontâneas e recorrentes. O processo de epileptogénese, associado ao desenvolvimento e expansão de tecido capaz de gerar crises epiléticas, desenvolve-se em três fases durante as quais ocorrem diversos eventos moleculares, celulares e estruturais. A disfunção da barreira hematoencefálica (BHE) e a neuroinflamação são duas etapas importantes deste processo que se refletem em disfunção cerebrovascular, a qual culmina num limiar mais baixo e maior recorrência de crises epiléticas, bem como posterior cronicidade da doença. Apesar do grande número de fármacos antiepiléticos disponíveis, 30% das pessoas com epilepsia não respondem ao tratamento e sofrem de crises epiléticas e resistência farmacológica, o que evidencia a necessidade de desenvolver opções terapêuticas inovadoras. Sabendo que a função cerebrovascular e a integridade da BHE estão comprometidas na epilepsia, surge a possibilidade que a recuperação da saúde vascular possa ter efeitos benéficos na cessação do ciclo que mantém o desenvolvimento e progressão da doença. Os krüppel-like factors (KLFs) são uma família de fatores de transcrição que desempenham várias funções celulares, incluindo a regulação da função vascular, podendo exercer efeitos anti- ou pró-inflamatórios. Os KLFs encontram-se em neurónios e células da glia, sendo que alterações na sua expressão podem estar relacionadas com doenças, nomeadamente acidente vascular cerebral isquémico e epilepsia. Em estudos pré-clínicos e clínicos foi demonstrado que os KLFs possuem um papel pleiotrópico na mediação da função da BHE e da neuroinflamação, atuando ao nível de múltiplos alvos relacionados com a inflamação. Esta monografia aborda a potencial modulação farmacológica dos KLF como alternativa terapêutica promissora para o tratamento da epilepsia, através da melhoria da integridade da BHE e mitigação da neuroinflamação.

This document is divided in three parts: two internship reports and a monograph entitled “Blood-brain barrier disruption: The importance of restoring neurovascular health”. Firstly, the report regarding my internship in Community Pharmacy, under the guidance of Dra. Ana Cristina Pimentel, which took place at Farmácia São Sebastião. This report critically and structurally presents my experience as an intern at Farmácia São Sebastião through a SWOT analysis (Strengths, Weaknesses, Opportunities and Threats) and 5 practical cases that I experienced during my internship. Next is the report regarding my internship in Pharmaceutical Industry, which took place in Tecnimede Group, in the Out-licensing department, under the guidance of Dra. Cátia Costa. This second report also addresses, in the form of a SWOT analysis my experience, in this internship. In the end, there is the monograph, conducted under the guidance of Professora Doutora Joana Bicker, entitled “Blood-brain barrier disruption in epilepsy: The importance of restoring neurovascular health”. Epilepsy is a chronic, debilitating, and heterogeneous brain disease, characterised by the occurrence of unprovoked and recurrent seizures. The process of epileptogenesis, associated with the development and expansion of tissue capable of generating spontaneous recurrent seizures, unfolds in three phases, during which numerous molecular, cellular and structural events take place. Blood-brain barrier (BBB) dysfunction and neuroinflammation are two hallmarks of this process, reflected in cerebrovascular dysfunction, which culminates in a lower seizure threshold, seizure recurrence and establishment of chronic epilepsy. Despite the large number of available antiseizure drugs (ASDs), 30% of people with epilepsy experience uncontrolled seizures and drug resistance, suggesting that new therapeutic options need to be developed. This, together with the knowledge that cerebrovascular function and BBB integrity are compromised in epilepsy, raises the possibility that restoring vascular health may have beneficial effects in halting the pathophysiological cycle behind disease development and progression. Krüppel-like factors (KLFs) are a family of zinc-finger transcription factors, known to coordinate a wide range of cell responses, including the regulation of vascular function, with both anti- and pro-inflammatory effects. KLFs are found in neurons and glial cells, and changes in their expression are associated with human diseases, namely ischaemic stroke and epilepsy. In both pre-clinical and clinical studies, KLFs have shown pleiotropic roles in mediating BBB function and neuroinflammation, by acting on multiple inflammation-related mediators. Herein, the potential pharmacological modulation of KLFs is discussed as a promising therapeutic approach for epilepsy treatment, through the amelioration of BBB damage and neuroinflammation.