Preformulaation Studies on Roxadustat

Abstract

From an early stage, in the research and development of a new active pharmaceutical ingredient, it is crucial to perform preformulation studies. These studies enable the physicochemical characterization of active pharmaceutical ingredients to ensure their stability, safety, and efficacy, achieving adequate and desirable bioavailability, which helps prevent manufacturing problems, optimize drug performance, and create room for innovation.This work aims at investigating the solid state behavior of roxadustat and the screening and characterization of roxadustat containing multicomponent solid forms. The solubility of promising solid forms, from a pharmaceutical point of view, was also evaluated in aqueous HCl simulating the pH of the medium where this active substance is absorbed (stomach: pH≈3).Roxadustat is a small molecule, administered orally, which inhibits prolyl hydroxylase by increasing the transcription activity of the hypoxia-inducible factor (HIF), stabilizing the HIF-α subunits. The increase in transcriptional activity promotes erythropoiesis. It is approved for the clinical treatment of chronic kidney disease- associated anemia in China, the European Union, Japan, South Korea, and Chile. It is important to know how the pharmaceutical active ingredient behaves in the solid state and carefully choose the ideal solid form for pharmaceutical development. In this work, as characterization methods, calorimetric (differential scanning calorimetry,) and spectroscopic (ultraviolet and Fourier transform infrared spectroscopies, powder X-ray diffraction) methods were used. Mechanochemistry (neat and liquid assisted grinding, LAG) was used as screening methodology. Different molar ratios were tested for binary mixtures of roxadustat and coformers These were selected according to the possibility of establishing heterosynthons with roxadustat and also considering their pharmaceutical interest - pyrazine, 1,2-bis(4-pyridyl)ethane, 4,4 bipyridyl, benzamide, nicotinamide, isonicotinamide, pyrazinamide, caffeine, theophylline, L-histidine, cysteine, tryptophan, pyridoxine, folic acid, citric acid, benzoic acid, and ascorbic acid.Liquid assisted grinding resulted in the synthesis of new cocrystals with hydrogen bond acceptor coformers such as 1,2-bis(4-pyridyl)ethane, 4,4’-bipyridil, pyrazine as well as with caffeine. No association occurred with theophylline; the other xanthine investigated. Cocrystals were also obtained by LAG with benzamide and nicotinamide, but not with pyrazinamide, which is more complex concerning functional groups.Two coamorphous phases, roxadustat:folic acid (1:1) and roxadustat:pyridoxine (1:1), were synthesized by neat grinding, which is quite promising for pharmaceutical development.In summary, this investigation has provided useful information on the behavior of roxadustat in the solid state, with new cocrystals and amorphous phases identified, and interesting results were obtained regarding the solubility of this drug, when using the coamorphous mixture with pyridoxine.

Na pesquisa e desenvolvimento de uma nova substância ativa é crucial a realização de estudos de pré-formulação. Estes estudos permitem a caracterização físico-química das substâncias ativas por forma a garantir a sua estabilidade, segurança e eficácia, contribuindo para uma biodisponibilidade adequada e desejável, o que ajuda a prevenir problemas de produção, otimizar o desempenho do medicamento criando espaço para a inovação.Este trabalho tem como objetivo investigar o comportamento do estado sólido de roxadustate e efetuar o screening e a caracterização de formas sólidas multicomponente deste ativo farmacêutico. Foi também avaliada a solubilidade das formas sólidas promissoras do ponto de vista farmacêutico, em HCl aquoso para simular o pH do meio onde esta substância ativa é absorvida (estômago: pH≈1-3). O roxadustate é uma pequena molécula, administrada por via oral, inibidora da prolil hidroxilase incrementando a atividade de transcrição do fator indutor de hipoxia (HIF), estabilizando as subunidades HIF-α. O incremento da atividade transcricional promove a eritropoiese. Está aprovado para o tratamento clínico da anemia associada à doença renal crónica na China, na União Europeia, no Japão, na Coreia do Sul e no Chile.É importante conhecer o comportamento desta substância ativa no estado sólido e escolher cuidadosamente a forma sólida ideal para o desenvolvimento farmacêutico. Neste trabalho, como métodos de caracterização, foram utilizados métodos calorimétricos (calorimetria diferencial de varrimento) e espectroscópicos (espectroscopia no ultravioleta, espectroscopia de infravermelho por transformada de Fourier e difração de raios-X de pó). A mecanoquímica (moagem sem solvente, NG e assistida por solvente, LAG) foi utilizada como metodologia de síntese.Foram testadas misturas binárias de diferentes proporções molares de roxadustate e coformadores. Estes foram selecionados de acordo com a probabilidade de estabelecimento de heterossintões com o roxadustate e tendo em conta também o interesse farmacêutico. Assim são: pirazina, 1,2-bis(4-piridil) etano, 4,4 bipiridil, benzamida, nicotinamida, isonicotinamida, pirazinamida, cafeína, teofilina, L-histidina, cisteína, triptofano, piridoxina, ácido fólico, ácido cítrico, ácido benzoico e ácido ascórbico.A moagem assistida por solvente resultou na síntese de novos cocristais com os referidos coformadores aceitadores de ligações de hidrogénio, como o 1,2-bis(4-piridil) etano, o 4,4’-bipiridil, a pirazina e a cafeína. Não foi observada interação com a teofilina, a outra xantina investigada.Também foram sintetizados cocristais por LAG tendo como coformador a benzamida e a nicotinamida, mas não com a pirazinamida, que é mais complexa no que diz respeito a grupos funcionais.Duas fases coamorfas, roxadustate:ácido fólico (1:1) e roxadustate:piridoxina (1:1), foram sintetizadas por moagem sem adição de solvente, o que é bastante promissor para o desenvolvimento farmacêutico.Em resumo, esta investigação forneceu informações úteis sobre o comportamento do roxadustate no estado sólido, com a obtenção de novos cocristais e fases amorfas identificadas, bem como resultados interessantes relativamente à solubilidade do API quando usada a mistura coamorfa com piridoxina.