Internship Reports and monograph "Population pharmacokinetic analysis of levetiracetam based on plasma or saliva therapeutic monitoring"

Abstract

Levetiracetam é o fármaco antiepilético de segunda geração mais utilizado no tratamento da epilepsia focal e generalizada, nomeadamente por apresentar um mecanismo de ação único e ótimos perfis farmacocinéticos e de segurança. Este estudo teve como objetivo o desenvolvimento de dois modelos farmacocinéticos populacionais baseados nos dados de 23 doentes portugueses com epilepsia refratária internados na Unidade de Monitorização de Epilepsia e Sono do Centro de Hospitalar e Universitário de Coimbra (Coimbra, Portugal).Um dos modelos foi construído recorrendo a concentrações de levetiracetam no plasma enquanto que o outro teve em consideração concentrações na saliva. Primeiramente, foi estabelecida uma correlação positiva entre 58 concentrações de plasma e de saliva (r2 >0,90). Com o auxílio de modelos não lineares de efeitos mistos (NONMEM), foram estabelecidos dois modelos farmacocinéticos populacionais, que incluíram variabilidade interindividual na clearance, e que modelaram o erro residual como proporcional. A presença de fármacos antiepiléticos indutores enzimáticos foi estabelecida como uma co-variável com impacto na clearance. A média das estimativas de erros padrão foram as seguintes de acordo com cada parâmetro: para a clearance foram de 3,28 L/h (7,62%) e 2,15 L/h (16,14%), quanto à variabilidade interindividual estas foram de 14,87% e 20,22% e para o erro residual proporcional foram de 40,00% e 16,49%, respetivamente para o modelo plasmático e para o modelo baseado nos dados da saliva.Assim, dois modelos farmacocinéticos populacionais foram desenvolvidos com sucesso e validados para doentes com epilepsia refratária recorrendo a amostras de plasma ou de saliva. É expectável que estes modelos sejam aplicados na prática clínica para individualizar e otimizar a terapêutica antiepilética, apoiando a decisão clínica.

The second-generation antiepileptic drug (AED), levetiracetam, is one of the AED most used in the treatment of focal and generalized epilepsy, particularly due to its unique mechanism of action, and good pharmacokinetic and safety profiles. This study aimed to develop two population pharmacokinetic (PopPK) models based on 23 Portuguese patients with refractory epilepsy admitted in Epilepsy and Sleep Monitoring Unit of the Coimbra University Hospital Centre (Coimbra, Portugal). One model used plasma concentrations while the other resorted to saliva concentrations. Firstly, a positive correlation was found between the 58 plasma and saliva concentrations of levetiracetam (r2 >0.90). By the means of a nonlinear mixed effects modelling (NONMEM), two PopPK models were established, encompassing interpatient variability (IPV) on clearance, while the residual error (RE) was modelled as proportional. The presence of enzyme-inducing AEDs was a significant covariate for clearance. The mean (relative standard error) estimates for clearance in the plasma model was 3.28 L/h (7.62%) while, in the saliva model, it was 2.15 L/h (16.14%). IPV was 14.87% and the proportional RE was 40.00% in the plasma model, and IPV estimate was 20.22% and the proportional RE was 16.49% in saliva model.Two reliable pharmacokinetic models were successfully developed and validated for patients with refractory epilepsy using either plasma or saliva samples. These are expected to be applied in the clinical practice to individualize and optimize drug pharmacotherapy and support the clinical decision.