Intranasal Administration of Ketamine and its Metabolites to Mice: Assessment of Antidepressant Effect and Neurotransmitter Levels in the Brain

Abstract

A depressão afeta mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo, sendo a principal causa de incapacidade para a carga global de doença. Trata-se de uma patologia neuropsiquiátrica comum e um grande problema de saúde pública. As psicoterapias e terapias farmacológicas disponíveis estão associadas a baixas taxas de remissão e elevados níveis de descontinuação. Adicionalmente, a abordagem farmacológica é conhecida pelo seu início de ação tardio, exibindo um período de latência de 2-4 semanas. Atualmente, existe um fármaco que tem sido investigado, a ketamina (KET), que exerce um efeito antidepressivo agudo e prolongado. No entanto, este fármaco está associado a efeitos dissociativos e psicomiméticos, bem como a um potencial de abuso. Assim, dois derivados da KET, que já demonstraram efeito antidepressivo após administração intraperitoneal, foram investigados após administração intranasal. De facto, a administração intranasal é conhecida por permitir uma veiculação direta ao sistema nervoso central, o que resulta num menor potencial de interação medicamentosa e menos efeitos secundários. Neste caso, foi administrado a murganhos uma dose única intranasal ou intraperitoneal de KET (controlo positivo) e dos dois derivados nas doses de 10mg/kg e 20mg/kg, para investigar os seus efeitos antidepressivos. O teste de natação forçada (FST) foi realizado 1 hora, 48 horas, 5 dias e 7 dias após o tratamento. A administração única de KET revelou um efeito antidepressivo rápido e sustentado. Ambos os derivados produziram efeito antidepressivo, mas com potências diferentes. Além disso, foi avaliado o impacto da KET e do derivado mais potente nos níveis cerebrais de dopamina (DO), ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), noradrenalina (NA) e serotonina (5-hydroxytryptamina, 5-HT). Demonstramos pela primeira vez, que os níveis de monoaminas, em particular DO e NA, no cérebro foram alterados, sugerindo o envolvimento do sistema monoaminérgico nos efeitos dos compostos testados. Estes resultados indicam que a administração intranasal é uma via promissora para a terapia antidepressiva com uma resposta dose-dependente. Na prática clínica, um antidepressivo de ação rápida será extremamente útil, especialmente se administrado por via intranasal, que evidenciou eficácia.

Depression affects over 300 million people worldwide, being the main cause of disability and a contributor to the global burden of disease. This condition is a common mental disorder and a major public health concern. Available psychotherapies and pharmacological therapies have low rates of remission and high levels of discontinuation. Additionally, the majority of pharmacological approaches are known for a delayed onset action, exhibiting a latency period of 2-4 weeks. Currently, there is one drug that has been investigated, ketamine (KET), which exerts an acute and prolonged antidepressant effect. However, it is associated with dissociative and psychomimetic effects, alongside potential abuse. Herein, two derivatives of KET that have already demonstrated antidepressant effects after intraperitoneal administration were investigated after intranasal administration. Indeed, intranasal administration is known for allowing a direct delivery to the central nervous system, resulting in lower drug-drug interaction potential and fewer side effects. Mice were administered with a single intranasal or intraperitoneal dose of KET (positive control) and the two derivatives at the doses of 10mg/kg and 20mg/kg, to investigate their antidepressant effects. The forced swim test (FST) was carried out 1 hour, 48 hours, 5 days, and 7 days after treatment. KET single-dose administration revealed a rapid and sustained antidepressant effect. Both derivates induced antidepressant effects, but with different potency. Additionally, the impact of KET and the most potent derivative were assessed in the brain levels of dopamine (DO), 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC), noradrenaline (NA) and serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT). We demonstrated for the first time that the levels of monoamines, particularly DO and NA, in the brain were changed, suggesting the involvement of the monoaminergic system in the effects of the tested compounds. These findings indicate that intranasal administration is a promising route for antidepressant therapy with a dose-dependent response. In clinical practice, a rapid-acting antidepressant would be extremely useful, especially if administered by intranasal route, which evidenced effectiveness.