PHARMACOKINETIC EVALUATION OF A NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG AFTER INTRANASAL ADMINISTRATION TO MICE

Abstract

The neuroinflammation process describes the extensive range of inflammatory and immunological responses of the central nervous system (CNS), referring to the activation of microglia and astrocytes. It occurs in several diseases associated with the CNS, such as neurodegenerative diseases and neuropsychiatric pathologies. It is characterized as a self-defense reaction which aims to eliminate potentially harmful stimuli and restore tissue integrity. However, when it exceeds physiological limits, neuroinflammation stops being neuroprotective and becomes neurodegenerative, a condition established when it lasts for a long period of time with nefarious effects on the CNS. In this way, the present work investigated the intranasal (IN) administration of a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID). NSAIDs have been studied with the aim of acting on the inflammatory component of CNS diseases, but their chronic use is still quite limited due to their peripheral adverse effects. Due to this evidence, their IN administration is expected to be advantageous, mainly because it provides an opportunity to improve the access to the CNS and reduce peripheral exposure. The main objective of the proposed research project was to characterize the pharmacokinetic profile of a NSAID, piroxicam, after its IN and intravenous (IV) administration to CD-1 mice. Its quantification was performed using high-performance liquid chromatography with diode-array detection (HPLC-DAD), validated according to international standards, in different biological matrices (plasma, brain and lung). The results showed similar pharmacokinetic profiles for the two routes of administration in the different matrices. In plasma, drug exposure was slightly higher after IN dosing. Regarding the brain, it was found that the passage of piroxicam to the CNS is mainly through systemic circulation and, in the lungs, the IN route showed identical exposure to the IV route. Future pharmacokinetic studies with oral dosing are suggested, in order to compare and ascertain the potential of the IN route for piroxicam administration.

O processo de neuroinflamação descreve a extensa gama de respostas inflamatórias e imunológicas do sistema nervoso central (SNC), caracterizada pela ativação da microglia e astrócitos. Ocorre em diversas doenças associadas ao SNC, como doenças neurodegenerativas e patologias neuropsiquiátricas. Caracteriza-se como uma reação de autodefesa que visa eliminar estímulos potencialmente nocivos e restaurar a integridade dos tecidos. Porém, ao ultrapassar os limites fisiológicos, a neuroinflamação deixa de ser neuroprotetora, passando a ser neurodegenerativa, condição que se prolonga por um longo período de tempo com efeitos prejudiciais para o SNC. Desta forma, o presente trabalho investigou a administração intranasal (IN) de um anti-inflamatórios não esteróide (AINE). Os AINEs têm sido estudados com o objetivo de atuar na componente inflamatória das doenças do SNC, mas o seu uso crónico é ainda bastante limitado pelos efeitos adversos a nível periférico, que advém do seu uso prolongado. Devido a estas evidências, perspetiva-se que a administração IN seja vantajosa principalmente porque fornece uma oportunidade para melhorar o acesso de moléculas farmacologicamente ativas ao SNC e reduzir a exposição periférica. O principal objetivo do projeto de investigação proposto foi investigar o perfil farmacocinético de um AINE após a sua administração por via IN e intravenosa (IV) a murganhos CD-1. A quantificação do piroxicam foi efetuada através de um método de cromatografia líquida de elevada resolução com deteção por fotodíodos (HPLC-DAD), validada segundo normas internacionais, em diferentes matrizes biológicas (plasma, cérebro e pulmão). Os resultados mostraram perfis farmacocinéticos semelhantes para as duas vias de administração nas diferentes matrizes. No plasma, a exposição foi ligeiramente maior após administração IN. Relativamente ao cérebro, verificou-se que a passagem do piroxicam para o SNC ocorre maioritariamente através da circulação sistémica e, nos pulmões, a via IN mostrou resultados semelhantes à via IV.No futuro, sugere-se a realização de estudos farmacocinéticos por via oral, de forma a comparar e inferir sobre o potencial da via IN para administração de piroxicam.