"A influência dos biomarcadores endometriais no insucesso recorrente de implantação embrionária"

Abstract

Apesar das técnicas de reprodução assistida, como a fertilização in vitro e a microinjeção intracitoplasmática de espermatozoides, serem uma opção terapêutica para alguns dos casais inférteis, a taxa de incidência de insucesso recorrente de implantação embrionária, do inglês “recurrent implantation failure” (RIF), ronda os 8 a 10%.O RIF é uma condição complexa, cuja patogénese ainda está por esclarecer, resultante de inúmeros mecanismos fisiológicos e moleculares envolvidos na interação endométrio-blastocisto. Apesar de ser uma patologia ainda pouco compreendida reconhece-se a pobre recetividade endometrial como um fator principal de insucesso implantatório.A associação entre citocinas, fatores de crescimento e fatores imunológicos e a ocorrência de RIF foi sugerida, com principal destaque para o LIF, IL-1 e IL-6, VEGF e células uNK e Th1/Th2. O mesmo acontece em relação às metaloproteinases e moléculas de adesão celular, como a MUC-1 e integrina 𝛼𝑣𝛽3.Os fatores genéticos e epigenéticos têm sido, similarmente, estudados no RIF. Diversos polimorfismos e genes diferencialmente expressos na fase recetiva foram relacionados com a sua fisiopatologia. Neste âmbito, as emergentes abordagens “-omics” permitem maior entendimento das alterações dinâmicas envolvidas na implantação. Dentro dos fatores epigenéticos, os RNA não codificantes parecem ser promissores. Nomeadamente, diferentes níveis de microRNA foram encontrados no endométrio de mulheres com RIF, pelo que podem vir a constituir biomarcadores não- invasivos preditores de recetividade. A sua manipulação é, inclusivamente, considerada uma potencial abordagem terapêutica.A maioria destes biomarcadores sofrem influência hormonal, tendo as alterações do equilíbrio hormonal e dos seus recetores sido igualmente associadas a compromisso da recetividade endometrial e suscetibilidade para o RIF.Desta forma, entende-se que são inúmeros os biomarcadores endometriais que parecem influenciar a implantação embrionária e a patogénese do RIF. Apesar de muitos serem considerados biomarcadores reconhecidos e promissores, a maioria dos estudos nesta área foi realizada em grupos de reduzida dimensão e os resultados são inconsistentes, pelo que ainda nenhum foi aplicado com sucesso na prática clínica.O presente artigo revê o conhecimento atual sobre os fatores moleculares endometriais envolvidos na implantação embrionária e na fisiopatologia do RIF, que pela sua influência são considerados biomarcadores promissores. Deste modo, a presente revisão pode auxiliar na compreensão dos mecanismos e de potenciais soluções diagnósticas e terapêuticas para o RIF.

Although assisted reproductive techniques such as in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection constitute a therapeutic approach for some of the infertile couples, the incidence rate of recurrent implantation failure (RIF) is around 8 to10%.RIF is a complex condition, the pathogenesis of which has not been clarified yet, that results from numerous physiological and molecular mechanisms involved in the maternal-embryonic interaction. In spite of the fact that this pathology is poorly understood, a low endometrial receptivity is recognized as one of the main factors of implantation failure.The association between cytokines, growth factors and immunological factors and the occurrence of RIF has been suggested, highlighting LIF, IL-1 and IL-6, VEGF, uNK cells and Th1/Th2 cells. The same applies to metalloproteinases and cell adhesion molecules such as MUC-1 and 𝛼𝑣𝛽3 integrin.The genetic and epigenetic factors have similarly been studied in RIF. Various polymorphisms and differentially expressed genes in the receptive phase were associated with RIF’s pathophysiology. In this regard, the new “omics” approaches allow a global view of the dynamic changes involved in implantation. Among the epigenetic factors, noncoding RNA appears to be promising. For instance, different levels of microRNA have been detected in RIF women’s endometrium, therefore they might constitute non-invasive biomarkers of receptivity. Including, microRNA manipulation is considered a potential therapeutic approach.Most of these biomarkers are under hormonal influence, in such a way that alterations of the hormonal balance and hormonal receptors were equally associated with endometrial receptivity compromise and susceptibility to RIF.Consequently, it is understood that there are numerous endometrial biomarkers that appear to influence embryo implantation and RIF pathogenesis. Even though most of them are recognized and promising biomarkers, the majority of studies in the area included small groups and the results are inconsistent, so neither has been successfully applied in clinical practice.The present article reviews the current knowledge about endometrial molecular factors involved in embryo implantation and in RIF’s pathophysiology, which are considered promising due to their influence. Thus, the present review may contribute to understanding the mechanisms and potential diagnostic and therapeutic solutions for RIF.