Esofagite Eosinofílica: Fisiopatologia e Implicações Clínicas

Abstract

Eosinophilic esophagitis is a chronic inflammatory disease mainly mediated by Th2 lymphocytes. Clinically, it’s characterized by oesophageal disfunction and, histologically, by an eosinophilic infiltrate. Even though the pathophysiological mechanisms are not entirely understood, there is increasing evidence that both allergens, environmental factors and genetic comorbidities contribute to the development of this disease. In this respect, new diagnosis and treatment tools have been developed in recent years. The literature research was carried out using PubMed, applying the following research equation “eosinophilic esophagitis/etiology OR eosinophilic esophagitis/physiopathology”, including only articles form 1 of January of 2016 until 31 of January of 2023, in Portuguese and English, and whose abstracts where available. Furthermore, from the database PubMed, 5 other articles were added to contextualize this review.Even though, traditionally it was thought that eosinophilic esophagitis was an immunoglobulin E (IgE) mediated hypersensitivity reaction, recent studies lack evidence of this association. Currently, early life environmental exposure and oesophageal dysbiosis are though to play a major role in genetical susceptible individuals. Excessive activation of Th2 lymphocytes by antigens results in increased secretion of chemoattractant molecules such as eotaxin-3, which enhances the inflammatory response, and dysregulation of tight-junctions and other structural proteins such as desmoglein-1 and filaggrin, which increase barrier permeability, increasing exposure to antigens and perpetuating the inflammatory response. Additionally, genetic studies found risk variants in the calpain-14 and STAT6 genes that further hinder the oesophageal barrier function.Dysfunction of the epithelial barrier appears to play a central role in eosinophilic esophagitis both as a cause, allowing the penetration of antigens and pathogens, and as a consequence, due to ongoing inflammation. Furthermore, leucocytes, such as eosinophils, Th2 lymphocytes and mastocytes, secrete tumour growth factor beta1 (TGF-beta1) that activate fibroblasts which increase the production of extracellular matrix proteins, leading to fibrosis. Moreover, eosinophils produce neurotoxic granules that cause motility disfunction. Nowadays there are available new endoscopic techniques, as the measure of mucosal impedance, electric spectroscopy and Functional Lumen Imaging Probe, that allow a more complete and less invasive assessment of structural changes. Beyond the already known therapies, such as restrictive diets, the use of proton pump inhibitors and topical corticosteroids, there are many studies with monoclonal antibodies that improved symptoms, histologic characteristics and endoscopic features. Future studies should focus on disease triggering mechanisms and therapeutic targets that prevent structural and functional changes observed in eosinophilic esophagitis.

A esofagite eosinofílica é uma doença inflamatória crónica mediada principalmente por linfócitos Th2. Clinicamente caracteriza-se por disfunção esofágica e, histologicamente, por infiltrado eosinofílico. Embora os mecanismos fisiopatológicos não sejam totalmente compreendidos, há evidência crescente de que tanto alergénios quanto fatores ambientais e comorbidades genéticas contribuem para o desenvolvimento desta doença. Neste sentido, nos últimos anos foram desenvolvidas novas ferramentas de diagnóstico e tratamento.A pesquisa bibliográfica foi realizada na PubMed, aplicando-se a equação de pesquisa “eosinophilic esophagitis/etiology OR eosinophilic esophagitis/physiopathology”, incluindo apenas artigos de 1 de janeiro de 2016 a 31 de janeiro de 2023, em português e inglês, e cujos resumos estavam disponíveis. Além disso, da base de dados PubMed, foram selecionados 5 artigos para contextualizar esta revisão narrativa.Embora, tradicionalmente, se tenha pensado que a esofagite eosinofílica era uma reação de hipersensibilidade mediada por imunoglobulina E (IgE), estudos recentes não evidenciaram esta associação. Atualmente, assume-se que a exposição ambiental no início da vida e a disbiose esofágica desempenham um papel importante em indivíduos geneticamente suscetíveis. A ativação excessiva de linfócitos Th2 por antigénios resulta num aumento da secreção de moléculas quimiotáticas, como a eotaxina-3, que exacerba a resposta inflamatória, e desregulação de tight-junctions e outras proteínas estruturais como desmogleína-1 e filagrina, que aumentam a permeabilidade da barreira, aumentando a exposição a antigénios e perpetuando a resposta inflamatória. Além disso, estudos genéticos encontraram variantes de risco nos genes calpaína-14 e STAT6 que agravam a disfunção da barreira esofágica.A disfunção da barreira epitelial parece desempenhar um papel central na esofagite eosinofílica tanto como causa, permitindo a penetração de antigénios e patógenos, como consequência, devido à inflamação em curso. Além disso, leucócitos, como eosinófilos, linfócitos Th2 e mastócitos, secretam fator de crescimento tumoral beta1 (TGF-beta1) que ativa fibroblastos que aumentam a produção de proteínas da matriz extracelular, levando a fibrose. Além disso, os eosinófilos produzem grânulos neurotóxicos que causam disfunção da motilidade esofágica. Atualmente estão disponíveis novas técnicas endoscópicas, como a medição da impedância mucosa, espetroscopia elétrica e Functional Lumen Imaging Probe, que permitem uma avaliação mais completa e menos invasiva das alterações estruturais. Para além das medidas terapêuticas já reconhecidas, como as dietas restritivas e a utilização de inibidores da bomba de protões e de corticoides tópicos, existem vários estudos com anticorpos monoclonais que mostraram melhorar sintomas, características histológicas e aspetos endoscópicos.Estudos futuros devem focar-se nos mecanismos desencadeantes da doença e em alvos terapêuticos que previnam as alterações estruturais e funcionais observadas na esofagite eosinofílica.